探秘冠状动脉粥样硬化潜在药物靶点：从可成药基因组与孟德尔随机化研究中解锁新突破

为探究冠状动脉粥样硬化（CA）的病理机制、潜在治疗靶点及副作用，研究人员开展了一项整合可成药基因的双样本孟德尔随机化（MR）和单细胞 MR 分析。研究识别出多个 CA 相关基因，明确了潜在风险和作用机制，为开发新疗法提供了关键依据。

　　本研究旨在利用公开数据集识别冠状动脉粥样硬化（CA）的治疗靶点，同时探索其病理生理机制、介导因素和潜在副作用。研究人员进行了两样本孟德尔随机化（MR）和单细胞 MR 分析，整合已识别的可成药基因，评估表达数量性状位点（eQTL）与外周和中枢组织中 CA 之间的因果关系。利用外周蛋白质数量性状位点（pQTL）数据，通过基于汇总数据的 MR（SMR）和 HEIDI 检验在蛋白质组水平进一步验证已识别的靶点。同时，采用中介 MR 分析来研究这些靶点在 CA 中作用的潜在机制途径。此外，进行了全表型 MR（Phe-MR）分析，以探索已识别靶点治疗应用的其他潜在适应症。结果发现，在外周组织中识别出 3 个与 CA 相关的基因（VAMP8、MFGE8 和 PDGFD），在中枢组织中识别出 2 个 CA 相关基因（GGCX 和 NPEPPS）。单细胞 MR 分析显示，GGCX 与兴奋性、抑制性和少突胶质前体细胞中 CA 风险增加相关，而 NPEPPS 在少突胶质细胞系细胞中具有保护作用。最后，Phe-MR 分析表明了靶点的可能适应症和副作用。本研究为 VAMP8、MFGE8、PDGFD、GGCX 和 NPEPPS 作为 CA 的潜在治疗靶点提供了遗传证据，突出了它们的临床相关性、相关风险和介导因素，为新型 CA 疗法的开发提供了有价值的见解。