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这篇综述聚焦于慢性阻塞性肺疾病（COPD）与心血管疾病（CVD）的复杂关联，深入探讨 PI3K 信号通路在其中的作用。PI3K 抑制剂有望通过调节炎症、氧化应激等机制，改善疾病状况，但也面临挑战。值得一读，助您了解相关前沿研究。
### 慢性阻塞性肺疾病与心血管疾病的紧密关联
慢性阻塞性肺疾病（COPD）和心血管疾病（CVD）之间存在着复杂且多因素的关系。二者拥有共同的危险因素，像吸烟、环境污染等，还存在全身性炎症以及相互交织的病理生理机制。在这其中，动脉粥样硬化扮演着关键角色，它是一种炎症性疾病，是 COPD 与 CVD 相互关联的核心纽带。
在 COPD 和 CVD 患者体内，氧化应激水平升高，会损伤血管内皮细胞，使其功能受损，增加血管对脂质的通透性。低密度脂蛋白（LDL）得以进入动脉壁并被氧化，形成氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）。oxLDL 被巨噬细胞摄取，促使脂质负载的巨噬细胞大量聚集，形成泡沫细胞，进而发展为脂肪条纹，最终演变成成熟的动脉粥样硬化斑块。在斑块形成过程中，巨噬细胞的代谢功能紊乱起着重要作用，香烟烟雾等环境因素会加重这种紊乱，导致巨噬细胞清除 oxLDL 的能力下降，同时促进促炎细胞因子的积累，形成炎症的恶性循环。随着斑块的生长，其表面的纤维帽可能会破裂，引发血小板激活和凝血级联反应，形成血栓，导致急性心血管事件，如心肌梗死、中风等。而且，COPD 的严重程度与气流受限程度和动脉粥样硬化疾病的程度存在相关性，二者相互影响，形成双向关系。
PI3K 在动脉粥样硬化和 COPD 中的关键作用
磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）是一类在细胞内信号传导中发挥重要作用的酶家族。它参与合成特定的磷脂酰肌醇，从而调节细胞的多种生理过程，包括炎症反应、细胞增殖与分化、代谢、生存和凋亡等。
PI3K/Akt 通路是炎症过程和巨噬细胞极化的关键调节通路。在动脉粥样硬化的发病机制中，该通路的激活会促进血管平滑肌细胞增殖和迁移，破坏内皮完整性，增强白细胞黏附和跨内皮迁移到动脉内膜，推动慢性血管炎症的发展，促进动脉粥样硬化斑块的起始、进展和不稳定。
在 COPD 方面，炎症刺激会激活 PI3K，促进中性粒细胞激活、趋化和脱颗粒，加剧肺部炎症。同时，PI3K/Akt 通路对巨噬细胞功能的调节也至关重要，在 COPD 患者中，巨噬细胞功能受损，该通路的失调与巨噬细胞向不同功能表型（如经典激活的促炎 M1 型和替代激活的抗炎 M2 型）的分化异常有关。在 COPD 的慢性炎症环境中，M1 型巨噬细胞占主导，持续推动炎症反应，加重组织破坏。
PI3K 同工酶的分类与功能
PI3K 家族根据结构特征、磷脂底物和调节机制可分为三类：I 类、II 类和 III 类。其中，I 类 PI3K 通过生长因子受体和 G 蛋白偶联受体的作用生成磷脂酰肌醇 3,4,5 - 三磷酸（PtdIns (3,4,5) P3），作为第二信使，招募效应蛋白，启动多种细胞内信号通路。
I 类 PI3K 包含四个异构酶，即 PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ 和 PI3Kδ，它们均为异二聚体，由一个 110kDa 的催化亚基（p110α、p110β、p110γ 或 p110δ）和一个调节亚基组成。根据催化亚基的不同，I 类 PI3K 又可进一步分为 IA 类（包括 PI3Kα、PI3Kδ和 PI3Kγ）和 IB 类（PI3Kγ）。不同的 PI3K 异构酶在心脏和肺部发挥着不同的功能。
在心脏中，PI3Kα 广泛表达且在心肌细胞中表达显著，对心脏的生理生长和代谢调节至关重要；PI3Kγ 主要在白细胞中表达，也在心肌细胞和成纤维细胞中有表达，参与病理炎症和纤维化过程，还涉及 β - 肾上腺素能受体（β - AR）信号通路；PI3Kδ 主要在免疫细胞中表达，在心脏细胞中表达较低，与血栓形成和血管健康有关；PI3Kβ 在心脏中起辅助作用，对维持心脏正常功能也有一定意义。
在肺部，PI3Kγ 在巨噬细胞和中性粒细胞等免疫细胞中高表达，PI3Kδ 主要在 B 和 T 淋巴细胞等免疫细胞中表达，二者主要参与炎症和免疫反应；PI3Kα 在多种细胞中表达，影响气道和血管的结构变化；PI3Kβ 参与中性粒细胞的激活，在炎症和氧化应激反应中发挥作用，但在 COPD 中的特征不如其他异构酶明确。
PI3K 同工酶在疾病病理过程中的作用
动脉粥样硬化和 COPD 都受到慢性炎症的驱动，PI3K 同工酶在这两种疾病的免疫细胞信号传导、募集和激活以及血小板激活和血栓形成中都起着关键作用。
在动脉粥样硬化中，PI3K 同工酶促进单核细胞 / 巨噬细胞向血管斑块募集，加重全身性炎症，进而加剧 COPD 的病情。在 COPD 中，PI3K 活性显著升高，引发肺部的中性粒细胞和淋巴细胞炎症，炎症介质如白细胞介素 - 6（IL - 6）和肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）溢出到全身循环，导致血管功能障碍，加速动脉粥样硬化的发展。此外，PI3Kγ 可激活免疫细胞中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，放大氧化应激。在 COPD 急性加重期，全身性炎症会显著增加心血管事件的发生风险。
选择性靶向 PI3K 异构酶的研究
鉴于 PI3K 在 COPD 和动脉粥样硬化中的重要作用，PI3K 抑制剂成为潜在的治疗药物。通过稳定动脉粥样硬化斑块和减少全身性炎症，有望改善 COPD 患者的临床结局，减少急性加重的频率，降低全身性炎症的溢出。
泛 PI3K 抑制剂可同时靶向 I 类 PI3K 的四个催化异构酶，具有广泛的抑制作用。例如，LY294002 作为泛 PI3K 抑制剂，可显著增强 β1 - ARs 诱导的 L 型 Ca2 +通道电流、细胞内 Ca2 +瞬变和心肌细胞收缩力，但也显示出心脏毒性，主要表现为致心律失常作用。此外，泛 PI3K 抑制剂还可能导致心肌细胞凋亡，降低细胞活力和收缩力。不过，在治疗 COPD 方面，一些泛 PI3K 抑制剂也展现出积极作用，如 ZSTK474 可有效抑制 COPD 患者中性粒细胞分泌基质金属蛋白酶 - 9（MMP - 9）和活性氧（ROS），wortmannin 有助于肺泡干细胞分化为成熟肺泡细胞，在动物研究中，泛 PI3K 抑制剂可显著促进肺泡再生。然而，这种治疗方法存在引发全身不良反应的风险。
相比之下，异构体特异性抑制剂可能是更具针对性和安全性的治疗方法。抑制 PI3Kγ 或 PI3Kδ 可能有效减少心力衰竭、心肌炎等疾病中的病理炎症和纤维化。例如，AS605240 选择性抑制 PI3Kγ，可显著减少载脂蛋白 E 基因敲除小鼠的早期动脉粥样硬化病变，减轻低密度脂蛋白受体缺陷小鼠的晚期动脉粥样硬化病变，但在心肌梗死小鼠模型中，会导致梗死面积增加，修复性血管新生受损和左心室功能恢复不良。TG100 - 115 作为 PI3Kγ/δ 抑制剂，在啮齿动物心肌缺血 / 再灌注损伤模型中可有效减小梗死面积，但在心肌梗死后患者的 I/II 期临床试验中未达到预期效果。
在 COPD 治疗方面，PI3Kδ 抑制剂的研究较为广泛。例如，LAS191954 可显著降低 T 细胞细胞因子的产生；IHMT - PI3Kδ - 372 可剂量依赖性地改善动物的肺功能，降低炎症细胞因子水平；nemiralisib 是一种强效且高度选择性的吸入性 PI3Kδ 抑制剂，可抑制人外周血单个核细胞和人肺组织中促炎细胞因子的释放；CHF6523 在气道炎症啮齿动物模型中表现出强大的抑制嗜酸性粒细胞 / 2 型炎症的作用，但在稳定期 COPD（慢性支气管炎表型）且有 2 型炎症证据的患者中未显示出明显的抗炎效果。此外，PI3Kδ 抑制剂还可能通过增强中性粒细胞的功能，减少病原体诱导的 COPD 急性加重，同时稳定动脉粥样硬化斑块。
PI3Kα 和 PI3Kβ 抑制剂也具有潜在的治疗价值。UCL - TRO - 1938 作为 PI3Kα 的小分子激活剂，在啮齿动物模型中具有心脏保护作用，但 PI3Kα 抑制可能会增加心律失常、双心室心脏功能障碍和心脏毒性恢复受损的风险。PI3Kβ 抑制可能有助于降低血栓形成风险，但需要更多研究来确定其与 COPD 肺部病理的直接相关性，因为在某些情况下，PI3Kβ 可能会加重炎症，抑制它可能会延长出血时间。
优化 PI3K 抑制剂治疗的策略
由于 COPD 和动脉粥样硬化的炎症和免疫通路存在大量重叠，同时治疗这两种疾病面临挑战。在综合治疗策略中，将 PI3K 抑制剂与其他抗炎或降脂药物联合使用可能产生协同效应。
例如，低剂量 PI3K 抑制剂与皮质类固醇和 / 或支气管扩张剂（如福莫特罗）联合使用，可能改善 COPD 合并动脉粥样硬化患者的治疗效果。PI3Kδ 抑制可增强皮质类固醇的疗效，福莫特罗可通过抑制 PI3Kδ 信号恢复皮质类固醇敏感性并调节环磷酸腺苷（cAMP）的产生。此外，皮质类固醇与糖皮质激素受体结合后，可激活 PI3K 和蛋白激酶 Akt，促进血管舒张，具有抗血栓和抗增殖作用。
他汀类药物与 PI3K 抑制剂联合使用也可能带来互补的益处。他汀类药物可稳定动脉粥样硬化斑块，降低血管炎症，PI3K 抑制剂可减轻慢性气道炎症和氧化应激，增强皮质类固醇的疗效，二者还作用于重叠的炎症通路，如核因子 - κB（NF - κB）和细胞因子信号级联反应。
为了实现 PI3K 抑制剂的双重治疗效果，同时避免不良副作用，可采用多种策略。选择性靶向 PI3K 异构酶，如针对 PI3Kγ 和 PI3Kδ 减少炎症，针对 PI3Kα 和 PI3Kβ 促进血管修复，可避免广谱 PI3K 抑制带来的潜在问题。采用局部递送系统，如用于 COPD 的吸入制剂和用于动脉粥样硬化的涂有 PI3K 抑制剂的血管支架，可提高药物递送的精确性，减少全身暴露和副作用。将 PI3K 抑制剂制成前药，如 CL27，可在气道上皮细胞内被激活，释放活性化合物，减少其进入血液和其他组织。利用靶向纳米颗粒递送 PI3K 抑制剂，可增强药物在肺部和动脉粥样硬化斑块的生物利用度，但纳米颗粒在不同生物环境中的行为存在差异，这是需要解决的问题。
在治疗过程中，密切监测炎症反应至关重要。过度抑制炎症可能会削弱 COPD 患者对呼吸道感染的防御能力，增加急性加重的风险；而对动脉粥样硬化患者，炎症控制不足可能导致斑块不稳定和心血管事件。因此，需要使用生物标志物面板来评估疾病的病理生理过程，如循环中的 C 反应蛋白（CRP）、IL - 6、TNF - α、氧化应激标志物（丙二醛、8 - 异前列腺素）、免疫激活标志物（中性粒细胞与淋巴细胞比值、基质金属蛋白酶）和内皮功能障碍标志物（不对称二甲基精氨酸、血管性血友病因子）等，结合疾病特异性指标（如肺损伤的表面活性蛋白 D 和血管风险的氧化型 LDL），为早期诊断、风险分层和个性化治疗提供依据。
结论
动脉粥样硬化作为 COPD 和 CVD 之间的关键联系，凸显了综合管理这两种相互关联疾病的重要性。PI3K 抑制剂在治疗 COPD 合并动脉粥样硬化方面具有巨大的治疗潜力，通过选择性靶向特定的 PI3K 异构酶，如 PI3Kγ 和 PI3Kδ，可有效减少炎症，改善免疫调节；PI3Kα 和 PI3Kβ 抑制剂则可能有助于预防血管重塑和纤维化。采用局部递送系统可提高治疗的精确性，减少全身不良反应。
然而，目前仍需要进一步研究异构体选择性 PI3K 抑制剂，以平衡其在动脉粥样硬化和 COPD 治疗中的疗效和安全性。未来应开展针对 COPD 合并动脉粥样硬化患者的临床试验，评估 PI3K 抑制剂的治疗窗口。同时，探索如纳米颗粒等药物递送系统，以实现更有效的局部 PI3K 抑制，这对于改善患者的治疗效果具有重要意义。
