人源化抗CD99抗体通过免疫效应功能清除T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤细胞的机制研究

本期推荐：针对T细胞恶性肿瘤治疗抗体匮乏的现状，泰国清迈大学团队开发出靶向CD99的人源化抗体HuMT99/3。研究证实该抗体通过ADCC、ADCP和CDC效应选择性杀伤T-ALL/T-LBL细胞系，在裸鼠模型中显著抑制肿瘤生长，且对正常PBMCs无毒性，为开发低毒性的T细胞恶性肿瘤靶向疗法提供新策略。

　　

在血液系统恶性肿瘤治疗领域，T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(T-ALL/T-LBL)因其侵袭性强、复发率高而成为临床难题。当前治疗方案主要依赖高强度化疗，但伴随严重毒副作用和约25-50%的复发率。尽管单克隆抗体(mAbs)已在多种癌症治疗中展现靶向优势，但T-ALL/T-LBL领域仍面临两大挑战：治疗性抗体选择有限，且现有靶标常同时表达于恶性与正常T细胞，导致治疗相关免疫缺陷。CD99作为跨膜糖蛋白，在T-ALL细胞表面表达量是正常T细胞的7倍，成为潜在治疗靶点。泰国清迈大学团队前期开发的鼠源抗CD99抗体MT99/3能特异性诱导T-ALL细胞凋亡而不影响正常PBMCs，其人源化版本HuMT99/3保留了这一特性，但其免疫效应机制尚未阐明。

为系统评估HuMT99/3的治疗潜力，研究人员采用多维度实验体系。通过流式细胞术分析ADCC效应（以人PBMCs为效应细胞）、ADCP效应（使用磁珠分选纯化的人单核细胞）和CDC效应（添加人AB血清作为补体来源），并建立BALB/c裸鼠Jurkat E6.1异种移植模型评估体内疗效。所有实验均设同型对照抗体和空白对照，统计采用双因素方差分析。

ADCC活性研究显示，HuMT99/3通过FcγRIII(CD16)受体激活NK细胞，在效应细胞:靶细胞(E:T)比例依赖方式下，对Jurkat E6.1、MOLT-4(T-ALL)和SUP-T1(T-LBL)三株细胞系均产生显著杀伤（P<0.0001）。CD16阻断实验证实该效应特异性。ADCP实验发现HuMT99/3使单核细胞对恶性T细胞的吞噬率提升3-5倍，且随E:T比升高而增强。CDC检测揭示时间依赖性补体激活：HuMT99/3在15分钟内即可杀伤T-ALL细胞系，但对CD99低表达的SUP-T1和正常PBMCs无影响，表明其选择性毒性。裸鼠模型证实MT99/3治疗组肿瘤体积和重量较PBS对照组显著减小（P<0.01），其机制涉及ADCC/ADCP效应和直接诱导凋亡。

该研究首次系统阐明抗CD99抗体的多重免疫效应机制：通过ADCC/ADCP实现高效免疫细胞招募，借助CDC增强对高表达CD99细胞的清除，同时规避对正常细胞的毒性。这种"三重作用机制"与"选择性杀伤"特性，使HuMT99/3成为极具转化潜力的候选药物。发表于《Discover Oncology》的这项工作，不仅为T-ALL/T-LBL提供了新的治疗策略，更开创了99表位特异性抗体的精准免疫治疗范式。未来研究可进一步优化抗体Fc段以增强效应功能，并探索与其他靶向药物的联合治疗方案。