基于多组学分析揭示二硫死亡相关关键基因 CD2AP 作为肺腺癌潜在生物标志物及治疗新靶点的重要意义

为解决肺腺癌（LUAD）预后差、缺乏有效生物标志物和治疗靶点的问题，研究人员开展了 CD2AP 在 LUAD 中的功能及应用价值研究。结果显示，CD2AP 高表达与 LUAD 患者预后不良相关，可作为潜在生物标志物和治疗靶点，为精准治疗提供新方向。

　　肺癌，作为全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，严重威胁着人类的生命健康。其中，肺腺癌（Lung Adenocarcinoma，LUAD）又是非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）的主要亚型 。尽管近年来分子靶向治疗和免疫治疗取得了一定进展，但 LUAD 患者的总体预后仍然不容乐观，5 年生存率仅约 20%。传统治疗手段如手术、放疗和化疗效果有限，还伴随着显著的副作用。同时，肿瘤的异质性和耐药性进一步限制了治疗效果。因此，寻找新的生物标志物用于早期诊断、预后预测并指导个体化治疗，成为提高 LUAD 患者生存率和生活质量的关键。

在这样的背景下，来自资阳市中心医院的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于二硫死亡（Disulfidptosis）这一新型细胞死亡机制，发现其相关的关键基因 CD2AP（CD2-associated protein）在 LUAD 中的作用尚未明确。于是，研究人员通过多组学分析，全面探究 CD2AP 在 LUAD 中的功能，评估其作为生物标志物和治疗靶点的潜在价值，以及与免疫浸润、免疫治疗和药物敏感性的关系，相关研究成果发表在《Discover Oncology》上。

研究人员在此次研究中，综合运用了多种关键技术方法。首先，从多个公共数据库，如癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库、基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）数据库等，获取了大量的转录组数据、临床数据等。然后，利用转录组学、甲基化分析、免疫浸润分析、空间转录组学等多种技术手段，对数据进行深入分析。此外，还运用了生存分析、富集分析等统计学方法，探究相关基因与疾病预后、生物学功能之间的关系。

下面是此次研究的具体结果：

1. CD2AP 基因高表达与 LUAD 患者预后不良相关：研究人员通过对多个数据库的数据分析发现，CD2AP 在肿瘤样本中显著高表达。ROC 分析表明，CD2AP 可作为 LUAD 患者的诊断靶点。结合患者临床信息，高表达的 CD2AP 与患者总生存期（Overall Survival，OS）、疾病特异性生存期（Disease-Specific Survival，DSS）和无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）较差显著相关。通过 HPA 数据库分析，发现 CD2AP 主要定位于肺组织细胞膜，且在肿瘤组织中的蛋白表达水平明显高于正常组织12。
2. CD2AP 在 LUAD 中的蛋白磷酸化分析：通过对 LUAD 样本和正常肺组织进行蛋白磷酸化分析，发现 CD2AP 在 LUAD 样本中的蛋白水平高表达，且多个磷酸化位点的磷酸化水平显著上调34。
3. CD2AP 启动子甲基化对肺癌的影响：研究人员分析了 CD2AP 启动子区域的甲基化情况，发现多个位点在肿瘤组和正常组之间存在显著差异。部分位点的甲基化水平与 CD2AP 表达呈负相关，总体上二者存在较弱的负相关关系，表明基因表达可能随甲基化水平升高而降低56。
4. 富集分析探索 CD2AP 潜在分子功能：利用 “clusterProfiler” 软件包，结合基因本体论（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路数据库进行富集分析。结果显示，CD2AP 在细胞黏附、免疫反应、信号转导等生物学过程，以及转录因子活性、受体结合、蛋白结合等分子功能方面显著富集。在 KEGG 通路富集分析中，CD2AP 主要富集在 PI3K-Akt 信号通路、细胞黏附通路和免疫相关通路等，这些通路与肿瘤的发生、发展密切相关78。
5. CD2AP 代谢通路及肿瘤细胞功能状态分析：通过对代谢基因集进行评分和分析，发现 CD2AP 高表达组在葡萄糖代谢、脂肪酸代谢等代谢通路中具有更高的 GSVA 评分，表明高表达的 CD2AP 基因可能与肿瘤细胞的代谢重编程密切相关。同时，CD2AP 与肿瘤细胞的增殖、迁移和免疫反应等功能状态呈显著正相关，提示其可能参与 LUAD 的发生、发展和转移910。
6. CD2AP 在 LUAD 中的免疫调节作用及甲基化特征：综合分析发现，CD2AP 可能通过调节免疫调节剂影响肿瘤免疫微环境，在免疫逃逸和免疫监视中发挥重要作用。高 CD2AP 表达组在免疫刺激和免疫抑制基因的表达水平较低，但在趋化因子和免疫逃逸相关基因中表现出显著差异。此外，CD2AP 高表达组在免疫反应分布中表现出更显著的免疫反应性，且与甲基化特征相关，表明其可能通过影响甲基化谱来调节 LUAD 的免疫特征和基因表达1112。
7. CD2AP 在免疫治疗中的预测和预后价值：在多个免疫治疗队列中，CD2AP 在免疫治疗应答和无应答组之间存在显著差异表达，且在部分队列中具有显著的预测作用，高表达的 CD2AP 与免疫治疗的良好应答相关。在部分队列中，高表达的 CD2AP 还与患者更好的 OS 和 PFS 相关，表明其在免疫治疗患者中具有预后价值1314。
8. CD2AP 基因表达与药物敏感性的关系：通过 Spearman 相关性分析，发现 CD2AP 表达与多种药物的敏感性和耐药性相关。例如，高表达的 CD2AP 与某些化疗药物如顺铂、依托泊苷和紫杉醇的敏感性增强有关，同时与靶向药物如吉非替尼的耐药性相关。此外，通过算法预测出一些可能逆转 CD2AP 表达失调的小分子药物，为肿瘤治疗提供了新的潜在靶点1516。
9. 空间转录组解析 CD2AP 在 LUAD 中的细胞功能：利用空间转录组学技术，研究人员发现 CD2AP 在肿瘤区域的表达明显高于正常组织，尤其是在恶性细胞富集的区域。通过细胞组成分析，证实 CD2AP 的高表达与恶性细胞的富集密切相关，进一步揭示了其在肿瘤微环境中的重要作用1718。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次揭示了 CD2AP 基因在 LUAD 中的潜在作用，尤其是在肿瘤免疫微环境、代谢通路和药物敏感性方面。高表达的 CD2AP 与患者预后不良相关，可能通过调节免疫逃逸、细胞代谢和细胞骨架重塑促进肿瘤的发生和发展。CD2AP 不仅可作为 LUAD 预后的潜在生物标志物，还能为免疫治疗和药物敏感性预测提供新的靶点。然而，该研究也存在一定的局限性，如缺乏独立样本的验证、对免疫细胞功能缺乏直接实验等。未来需要进一步开展相关研究，深入探究 CD2AP 的分子机制和临床应用价值，为 LUAD 的精准治疗提供更有力的支持。