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为解决胆囊混合神经内分泌 - 非神经内分泌肿瘤（GB-MiNENs）治疗策略不明确的问题，研究人员开展了辛迪利单抗联合苏呋替尼治疗 GB-MiNENs 肝转移的研究。结果显示该联合治疗有一定疗效，为 GB-MiNENs 治疗提供参考。
胆囊，这个位于肝脏下方的小器官，虽看似不起眼，却在人体消化过程中扮演着重要角色。然而，胆囊疾病却严重威胁着人们的健康，胆囊癌便是其中之一。胆囊神经内分泌肿瘤（GB-NEN）是胆囊癌中较为罕见的类型，而混合神经内分泌 - 非神经内分泌肿瘤（MiNENs）更是罕见中的罕见，其生物学行为侵袭性强，预后极差。目前，针对 GB-MiNENs，尚无明确的治疗策略和管理指南，这给临床治疗带来了巨大挑战 。在这样的背景下，首都医科大学宣武医院的研究人员开展了一项极具意义的研究，旨在探索 GB-MiNENs 的有效治疗方法。他们的研究成果发表在《Discover Medicine》上，为该领域带来了新的希望。
研究人员主要运用了病理诊断技术、基因检测技术（下一代测序技术 NGS）以及影像学检查技术（如腹部增强 CT、PET-CT 等）。通过对患者手术切除组织进行病理诊断，确定肿瘤类型及特征；利用 NGS 技术检测肿瘤相关基因突变情况；借助影像学检查观察肿瘤的发展及转移情况。
病例呈现
2021 年 8 月 20 日，一位 77 岁男性因体检发现胆囊底增厚 10 天入院。患者伴有食欲不振、体重减轻 5kg 等症状。经检查，多项肿瘤标志物指标异常，腹部增强 CT 显示胆囊底增厚，无肝脏肿块及其他器官异常。随后进行腹腔镜胆囊切除术，术中发现胆囊壁增厚，高度怀疑恶性肿瘤，经冰冻活检后确诊为 GB-MiNENs，遂进行腹腔镜根治性胆囊切除术（胆囊切除术 + 部分肝切除术 + 十二指肠淋巴结清扫术） 。术后患者恢复顺利，但在 2022 年 8 月 17 日复查时，腹部增强 CT 显示肝脏出现多个低密度病变，提示可能肝转移。9 月 7 日 PET-CT 检查进一步证实为肝转移。经超声引导下肝肿块穿刺活检，未发现癌细胞，患者随后进行胆囊肿瘤基因检测，NGS 检测出 MLL、TP53 等多个基因突变。考虑到转移性胆囊癌预后差，一线化疗中位总生存期（OS）仅约 1 年，且缺乏有效二线治疗，研究人员决定采用辛迪利单抗联合苏呋替尼进行治疗。从 2022 年 10 月 21 日开始治疗，期间因患者感染 COVID-19 中断治疗，病情出现波动。最终，患者于 2023 年 5 月 23 日不幸去世。
讨论
GB-NENs 缺乏典型的影像学特征、特异性症状和明显的影像学变化，这使得在诊断和治疗过程中，很难将其与其他类型的胆囊癌区分开来。世界卫生组织（WHO）第五版指出，神经内分泌癌（NECs）常表现出 TP53 或 RB1 突变，但关于 GB-MiNENs 的分子特征研究有限。本研究通过 NGS 检测发现，GB-MiNENs 存在多种基因突变，其中 TP53 突变率达 41.6% 。此外，研究还对免疫治疗的生物标志物微卫星不稳定性（MSI）和肿瘤突变负荷（TMB）进行检测，结果显示微卫星稳定，TMB 为 8.25Muts/Mb。目前，手术切除仍是原发性胆囊 NEN 的首选和主要治疗方法，但对于复发的 GB-MiNENs，通常根据具体临床情况进行个体化治疗。基于之前的临床研究和本病例的基因检测结果，辛迪利单抗联合苏呋替尼在本病例中取得了一定的治疗效果。
研究结论
由于 GB-MiNENs 极为罕见，发病率低，目前尚无特定的治疗指南。但本病例为使用辛迪利单抗联合苏呋替尼治疗肝转移性 GB-MiNENs 患者的治疗决策提供了一定的参考和借鉴意义。该研究为 GB-MiNENs 的治疗开辟了新的探索方向，虽然目前只是个例研究，但为后续的临床研究和治疗实践提供了宝贵经验。未来，还需要更多的研究来进一步明确 GB-MiNENs 的发病机制、分子特征，探索更有效的治疗方案，以改善患者的预后，提高患者的生存质量 。
