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为探究慢性丙型肝炎（HCV）感染相关冷球蛋白血症在抗病毒治疗后的变化，研究人员对 111 例 HCV 感染患者进行筛查，对 40 例冷球蛋白血症且获得持续病毒学应答（SVR）的患者进行前瞻性随访。结果发现不同类型冷球蛋白血症转归不同，且有复发风险。这强调了长期监测的重要性。
在全球范围内，丙型肝炎病毒（HCV）感染是一个不容忽视的健康问题，大约 2%-3% 的世界人口受其影响，每年预计有 35 万人因此死亡。HCV 感染不仅会对肝脏造成损害，还会引发一系列肝外表现，其中混合冷球蛋白血症（mixed cryoglobulinemia）最为常见。混合冷球蛋白血症是由慢性刺激的 B 淋巴细胞产生的异常蛋白质，这些冷球蛋白（cryoglobulins，CG）在低温（<37°C）下会沉淀，温度升高时又会溶解 。HCV 感染会持续刺激免疫系统，导致 B 细胞产生多克隆免疫球蛋白 G（IgG）以及具有类风湿因子（rheumatoid factor，RF）活性的单克隆或多克隆免疫球蛋白 M（IgM），进而引发 II 型或 III 型冷球蛋白血症。
冷球蛋白血症会引发多种临床症状，其中最主要的是冷球蛋白血症性血管炎（cryoglobulinemic vasculitis，CV），表现为紫癜、坏死性溃疡、肾小球肾炎、关节痛、外周多发性神经病等，严重时还会发展为非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）。与正常人群相比，冷球蛋白血症患者发生 B 细胞 NHL 的风险要高 35 倍。
尽管直接作用抗病毒药物（direct acting antiviral drugs，DAA）的出现使 HCV 治疗取得了重大进展，持续病毒学应答（sustained virologic response，SVR）率超过 95%，但仍有相当一部分 HCV 相关冷球蛋白血症性血管炎（HCV-CV）患者在治疗后冷球蛋白仍呈阳性，且血管炎有复发的情况。因此，对于这些患者在达到 SVR 后进行持续监测十分必要。
基于此背景，匈牙利德布勒森大学（University of Debrecen）的研究人员 Bianka Zsuzsa Elthes、Zsuzsanna Vitalis 等人开展了一项研究，旨在评估成功抗病毒治疗后，患者血清冷蛋白水平的变化以及冷蛋白相关疾病（如冷球蛋白血症性血管炎和 / 或淋巴瘤）的发展情况 。该研究成果发表在《Digestive Diseases and Sciences》上。
研究人员采用了多种技术方法来开展研究。首先，从 2012 年到 2022 年，在德布勒森大学胃肠病学系新诊断的 317 例 HCV 感染患者中，选取 111 例签署了知情同意书的患者，对其进行冷球蛋白血症的全面调查及可能的长期前瞻性随访 。治疗方案包括基于干扰素（interferon，IFN）并含有第一代蛋白酶抑制剂特拉匹韦（telaprevir）的方案（9 例患者）或 DAA 联合方案（102 例患者） 。根据标准标准，治疗结束 12 周后 HCV RNA 水平检测不到则视为达到 SVR。研究过程中，对患者进行常规实验室评估，包括血常规、生化、凝血功能检查，以及冷球蛋白血症检测 。通过检测冷球蛋白血清浓度、RF IgM 活性和 C4 因子水平，对冷球蛋白进行分类 。同时，收集患者的症状和临床体征，通过神经系统检查和肌电图诊断外周神经病变，通过风湿病检查诊断雷诺现象、干燥综合征和肌病，利用瞬时弹性成像（Fibroscan，Echosense）或剪切波弹性成像（Aixplorer Supersonic Imagine）评估肝纤维化程度。
患者特征和抗病毒治疗前的实验室结果
在 111 例患者中，40 例（36.6%）冷球蛋白呈阳性，71 例（63.4%）呈阴性。冷球蛋白阳性患者进一步研究，其年龄中位数为 59（53 - 63）岁，87.5% 存在晚期肝纤维化（F3 - 4 期），女性占比 75%。其中 25 例（62.5%）为 II 型冷球蛋白血症，15 例（37.5%）为 III 型冷球蛋白血症。大多数患者（73%）C4 水平低于正常下限（0.1 g/L）。II 型和 III 型冷球蛋白血症患者在总冷球蛋白水平、RF IgM 活性和 C4 水平上存在显著差异。40 例患者中，仅 23 例（57.5%）在基线时有与冷球蛋白血症相关的临床症状，其中 19 例（82.6%）为 II 型冷球蛋白血症；而无症状患者中，III 型冷球蛋白血症占主导（11/17，64.7%）。有症状和无症状患者在总冷蛋白、RF IgM 活性和 C4 水平上也存在显著差异。
抗病毒治疗前的临床症状
21 例患者出现冷球蛋白血症性血管炎，表现为皮肤紫癜、皮肤溃疡、肾小球肾炎、关节痛、外周感觉多发性神经病、肌病、雷诺现象以及干燥综合征等，部分患者存在多种表现。2 例患者被诊断为 NHL，均为 II 型冷球蛋白血症，1 例为侵袭性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），另 1 例为惰性边缘区淋巴瘤。
抗病毒治疗成功后的实验室结果
患者随访时间中位数为 5（3 - 10）年。23 例患者（10 例 II 型和 13 例 III 型）在达到 SVR 后的第一年冷蛋白检测不到，其初始冷球蛋白水平较低；17 例患者在 1 年后冷球蛋白仍可检测到，其中 15 例为 II 型，2 例为 III 型。III 型冷球蛋白血症患者冷球蛋白在 4 年内全部转阴，而 II 型冷球蛋白血症患者转阴速度较慢，两者转阴的中位时间存在显著差异（12 个月 vs. 36 个月）。抗病毒治疗后 C4 水平升高，冷球蛋白转阴患者的 C4 水平明显高于仍可检测到冷球蛋白的患者。无症状冷球蛋白血症患者中，76%（13/17）在 SVR 后的第一年冷球蛋白转阴，随访期间未出现冷球蛋白血症复发、自身免疫性疾病或癌症。
临床症状的随访
基线时有临床症状的 23 例患者冷蛋白水平较高。随访 1 年内，10 例患者冷蛋白和临床症状消失，其中 9 例为血管炎，1 例为边缘区 NHL。1 年后仍有临床症状的 13 例患者冷蛋白水平较高，但差异接近统计学意义（p = 0.08） 。1 年后，12 例患者仍存在血管炎，1 例为侵袭性 NHL（DLBCL）。部分患者血管炎症状较轻或中度，随着冷球蛋白的消失在几年内自发治愈，但 5 例患者症状严重，需要免疫抑制治疗 。治疗后，严重血管炎均被治愈，但部分患者出现冷蛋白复发 。多发性神经病和雷诺现象在随访期间无明显改善 。DLBCL 患者在化疗缓解后接受抗病毒治疗，冷蛋白短暂消失，但复发后 NHL 也复发，最终患者死亡 。随访期间，另 1 例患者因心血管疾病死亡，死亡时冷蛋白阳性。
研究结论和讨论部分指出，该研究虽样本量较小，但随访时间长达 12 年。研究发现 II 型冷球蛋白在混合冷球蛋白血症患者中占主导，且与临床症状密切相关 。III 型冷球蛋白血症患者在达到 SVR 后，临床症状和冷球蛋白的缓解速度更快 。然而，即使在 SVR 后，血管炎仍可能严重到需要免疫抑制治疗的程度 。同时，研究中还观察到 NHL 与冷球蛋白的关系，如 DLBCL 患者冷球蛋白复发时 NHL 也复发 。这一研究结果强调了对冷球蛋白血症患者进行长期监测的重要性，无论其 SVR 状态如何，都需警惕血管炎复发或 NHL 发生的风险 。该研究为临床治疗和监测 HCV 相关冷球蛋白血症患者提供了重要依据，有助于临床医生更好地管理此类患者，提高患者的生活质量和预后。
