《Clinical and Translational Oncology》：Influence of CYP2D6 polymorphisms on tamoxifen side effects in patients with breast cancer
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乳腺癌是全球重大健康问题，他莫昔芬（Tamoxifen）常用于雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌治疗，但 CYP2D6 基因多态性影响其代谢和副作用。研究人员对 86 例患者研究发现，CYP2D6 活性降低与子宫毒性增加有关，为临床用药监测提供依据。
在全球范围内，乳腺癌的高发病率和死亡率严重威胁着女性的健康，它已然成为了一个不容忽视的重大健康问题。在众多治疗手段中，他莫昔芬（Tamoxifen）作为一种选择性雌激素受体调节剂，对雌激素受体阳性（ER
+）的乳腺癌有着重要的治疗意义，能够显著降低乳腺癌的复发风险和死亡率 。然而，他莫昔芬在发挥治疗作用的同时，也带来了一系列令人困扰的副作用，像潮热、子宫变化、骨关节疼痛以及乏力等，这些副作用不仅影响患者的生活质量，还可能对治疗的依从性产生影响。
他莫昔芬在体内的代谢主要依赖于细胞色素 P450 系统，其中 CYP2D6 酶起着关键作用，它能够将他莫昔芬转化为具有更强雌激素拮抗作用的活性代谢产物，如 4 - 羟基他莫昔芬和内消旋他莫昔芬。但人群中 CYP2D6 基因存在多态性，这会导致不同个体的 CYP2D6 酶活性出现差异，进而产生不同的代谢表型，包括弱代谢者（PM）、中间代谢者（IM）、正常代谢者（NM）和超快代谢者（UM）。此前的研究已经表明，PM 患者体内的内消旋他莫昔芬和 4 - 羟基他莫昔芬浓度明显低于 NM 患者，这可能影响他莫昔芬的疗效，而不同代谢表型的患者在使用他莫昔芬时，副作用的发生情况是否存在差异，尚不明确。为了解决这一问题，来自西班牙格拉纳达大学（University of Granada）等机构的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《Clinical and Translational Oncology》上。
研究人员开展了一项针对 86 例激素受体阳性乳腺癌患者的研究。这些患者均接受他莫昔芬治疗，根据临床药代遗传学实施联盟（CPIC）指南，被分为 PM、IM、NM 和 UM 代谢者。除 PM 患者采用剂量递增方案外，其他患者均每日服用 20mg 他莫昔芬，治疗周期为 5 年 。研究人员收集了患者的临床数据、进行 CYP2D6 基因分型，并对患者的不良事件进行分析。
研究结果主要如下：
- 患者特征：86 例参与者中，51 例为快速代谢者（RM，即 NM 或 UM），35 例为慢代谢者（SM，即 PM 或 IM）。倾向得分匹配（PSM）后，RM 和 SM 各有 21 例患者。患者大多年龄小于 50 岁，以 II 级肿瘤、淋巴结阴性疾病为主，且多数肿瘤为 ER+或 PR+，大部分患者接受了辅助化疗和 / 或放疗34。
- CYP2D6 基因型和表型：分析 CYP2D6 基因发现，1、2 和4 是最常见的等位基因，常见基因型包括1/*2、*1/1 和1/*4。在全部队列中，PM 占 5.8%，IM 占 34.9%，NM 占 58.1%，UM 占 1.2%；PSM 子集里，PM 占 11.9%，IM 占 38.1%，NM 占 50%，未观察到 UM 表型5。
- CYP2D6 多态性对不良反应的影响：在整个队列和 PSM 队列中，RM 组和 SM 组在骨关节疼痛、潮热、乏力方面均无显著差异。但 RM 组的子宫变化发生率显著低于 SM 组，在整个队列中，RM 组为 15.2%，SM 组为 44.8%（HR=0.20，p=0.001）；PSM 队列中，RM 组为 5.3%，SM 组为 47.4%（HR=0.07，p=0.011）。单独比较 NM 和 IM 时，也得到类似结果，即 IM 患者的子宫变化发生率更高78。
- 子宫变化与临床特征的关系：多变量分析显示，CYP2D6 酶活性降低是与子宫变化相关的主要因素，在整个队列和 PSM 队列中均有显著关联（HR 分别为 0.10，p=0.004；HR 为 0.04，p=0.004），而肿瘤大小、分级、淋巴结状态、化疗或放疗等因素与子宫毒性无显著相关性910。
研究结论表明，CYP2D6 活性降低（PM 或 IM）与接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者子宫改变风险升高相关，而 CYP2D6 基因多态性与其他不良事件（如关节疼痛、潮热或乏力）无显著关系。虽然 PM 患者采用了剂量递增方案，但 IM 患者在标准剂量下也有较高的妇科毒性风险，这说明 CYP2D6 代谢受损而非他莫昔芬剂量增加是导致子宫不良事件增加的主要原因 。
这项研究有着重要意义，它为临床医生在使用他莫昔芬治疗乳腺癌患者时提供了重要参考，提示医生应对 CYP2D6 代谢功能受损的患者加强子宫毒性监测，以便及时发现和处理相关问题。不过，由于研究中 PM 和 UM 患者数量有限，未来还需要更大规模的研究来进一步验证这些结果，并优化基于 CYP2D6 表型的他莫昔芬给药策略以及规范妇科随访方案。
研究人员在开展研究时用到了以下几个主要关键技术方法：
- 样本收集与处理：从 86 例患者采集外周血样本，使用 QIAcube 自动化系统试剂盒提取 DNA，并通过 UV 分光光度法测定 DNA 的量和纯度1。
- 基因分型：采用 AmpliChip CYP450 检测法（Roche Diagnostics）对 CYP2D6 基因进行分型，依据 CPIC 指南确定患者的代谢表型1。
- 统计分析：运用卡方检验或 Fisher 精确检验分析分类变量差异，通过 1:1 倾向得分匹配（PSM）减少混杂因素影响，利用 Kaplan-Meier 分析和 Cox 比例风险模型评估不良事件发生时间和风险比26。
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