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这篇综述聚焦乙肝（HB）疫苗接种失败的潜在原因，探讨了 HBV 感染现状、疫苗发展历程，分析了接种失败相关因素，如宿主遗传因素、疫苗逃逸突变等，并提出使用加强针、第三代 HB 疫苗和新佐剂疫苗等应对策略，值得关注。
乙肝疫苗的发展历程
- 血浆源性疫苗：澳大利亚抗原的发现及 Dane 颗粒的观察推动了乙肝疫苗的发展。由于乙肝病毒（HBV）无法在体外成功培养，早期乙肝疫苗的生产基于 Krugman 博士的研究成果，通过煮沸 HBV 携带者血浆消除其感染性，诱导产生抗 HBs 抗体，进而制成血浆源性疫苗。该疫苗于 20 世纪 80 年代初在美国和法国获批上市，其生产过程经过多道纯化和灭活工序，如使用热、甲醛、胃蛋白酶和尿素处理，以确保安全性。虽然在数百万接种者中证明了其有效性和安全性，但由于对血浆可能被其他病毒污染的担忧，最终被重组 DNA 疫苗取代。
- 第二代重组乙肝疫苗：第二代重组乙肝疫苗通过在酿酒酵母及哺乳动物细胞中表达乙肝表面抗原（HBsAg）大规模生产。制备过程包括从 HBV 中分离 S 基因并插入酵母细胞，经发酵产生大量 HBsAg，再进行提取、纯化，最后吸附在氢氧化铝（佐剂）上以增强免疫原性。目前全球使用的乙肝疫苗均为重组类型。
- 第三代乙肝疫苗：第二代疫苗存在真菌系统中翻译后修饰的问题，因此第三代乙肝疫苗采用哺乳动物细胞生产，如小鼠来源的细胞系和中国地鼠卵巢（CHO）细胞，这些细胞能够表达和分泌两种或三种包膜蛋白。研究表明，包含前 S/S 病毒蛋白的第三代疫苗对常规乙肝疫苗的低应答或无应答者非常有效，且诱导抗体反应的速度比酵母生产的重组疫苗更快。
- 使用佐剂的乙肝疫苗：在疫苗制备中，新佐剂用于增强对目标基因的免疫反应。例如，使用 3-O - 去酰基 - 1-4′单磷酰脂质 A（MPL）和磷酸铝的 HBsAg 佐剂疫苗在肝移植受者、血液透析和预血液透析患者中应用效果良好。不同佐剂疫苗在不同人群中的免疫原性和血清保护率有所差异，如重组 HB 疫苗（含 CpG 佐剂）能诱导先天免疫，具有早期血清保护、更高血清保护率、更短接种程序等优势。
常规乙肝免疫的效果与问题
- 有效免疫的成果：世界卫生组织（WHO）报告显示，乙肝疫苗能有效预防 HBV 感染，自 20 世纪 80 年代起，疫苗接种在预防围产期 HBV 传播、降低 HBV 相关疾病发病率和死亡率方面发挥了重要作用。例如，台湾自 1984 年开始对婴儿进行有效接种，慢性 HBV 携带者和围产期病毒传播情况显著改善。
- 血清保护失败的情况：虽然乙肝疫苗有效，但在某些人群中仍存在免疫应答不足的问题。血清中乙肝表面抗体（HBsAb）滴度 > 10 IU/L 被认为具有保护作用，然而部分接种者在暴露于 HBV 后无法获得足够保护，抗体滴度 < 10 mIU/mL 被定义为无应答者。高风险人群，如丙型肝炎病毒（HCV）感染者、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、老年人、吸烟者、肥胖者、腹腔疾病患者、早产儿、血液透析患者、肾病患者、慢性肝病患者和糖尿病患者等，对乙肝疫苗的应答较差。此外，婴儿对乙肝疫苗的应答通常较好，但低出生体重和早产儿的疫苗保护和免疫原性较低。
- 隐匿性乙肝感染（OBI）：尽管新生儿普遍接种疫苗，但表面抗原疫苗逃逸突变和 OBI 感染仍是 HBV 感染根除的干扰因素。OBI 的精确机制尚未完全明确，其中一种机制是 HBsAg 的 “a” 决定簇突变，导致 HBV 诊断和血清学检测失败。例如，G145R 突变是最常见的 HBsAg 突变，与疫苗逃逸密切相关。OBI 在不同人群中的发生率不同，在儿童中，母体病毒载量高、对乙肝疫苗低应答或无应答、抗 HBs 保护滴度降低以及 S 区突变等因素可能导致 OBI 的发生。
- HBV 感染风险人群：医护人员（HCWs）是 HBV 感染的高风险人群，部分接种者的抗 HBs 滴度会随时间下降，保护力不足。在发达国家，对无应答者 / 低应答者进行重新接种是一种解决方案，但仍有部分无应答者在重新接种后 HBs 抗体水平无明显提升。
乙肝疫苗接种与肝细胞癌（HCC）
肝癌是全球重要的恶性肿瘤之一，肝细胞癌（HCC）约占原发性肝癌的 90%。HBV 感染是 HCC 的重要病因，有效的乙肝疫苗接种可显著降低 HBV 感染率和 HCC 的发生率，预防 HBV 感染进而阻止疾病进展为 HCC。
影响乙肝疫苗免疫应答的因素
- 宿主遗传因素：遗传因素在乙肝疫苗无应答者中起重要作用，包括 Toll 样受体（TLRs）、细胞因子受体 / 细胞因子、趋化因子和人类白细胞抗原（HLA）单核苷酸多态性（SNPs）等。例如，IL-4 和 IL-2 基因位点的 SNPs 与 IL12B 基因的插入 / 缺失（indels）变异与乙肝疫苗应答状态密切相关，HLA-CW6 低频率、HLA-A24 和 HLA-A11 高频率与乙肝疫苗无应答相关。
- 疫苗逃逸突变：HBsAg 是病毒的主要包膜蛋白，“a” 决定簇突变可导致 HBV 疫苗逃逸。1988 年首次在 HBsAg 阳性母亲所生婴儿中发现此类突变，尽管接种疫苗和乙肝免疫球蛋白（HBIG），仍发生感染。多种疫苗逃逸突变，如 G145R/A、T116N、M133L 等，与 “a” 决定簇相关，其中 G145R 是主要的循环逃逸突变。
应对策略与展望
- 建议的解决方案：对于常规乙肝疫苗接种 3 剂后未产生足够血清保护的无应答者，通常建议额外接种 1 - 3 剂疫苗；对于有乙肝疫苗接种史且抗体滴度降低（anti-HBs<10 mIU/ml）的高风险人群，建议接种加强针。第三代乙肝疫苗和新佐剂重组乙肝疫苗在诱导更强、更快的血清保护方面表现出色，尤其适用于无应答者和高风险易感人群。此外，皮内接种乙肝疫苗在部分对肌肉注射疫苗无应答的 HIV 感染者和普通人群中显示出良好效果。
- 结论：尽管存在乙肝疫苗逃逸突变和 HBsAb 滴度随时间下降的问题，普遍接种疫苗仍是对抗 HBV 的重要策略。但受 HBsAg 特异性突变和宿主遗传因素影响，开发具有长期保护作用的疫苗仍面临挑战。持续监测高风险人群和医护人员的 HBsAb 滴度，必要时给予加强针，同时推广新疫苗和佐剂疫苗的使用，对预防 HBV 传播和控制相关疾病具有重要意义。
