综述：不确定潜能克隆性造血在脑微血管衰老中的作用：对血管性认知障碍和痴呆的启示

本文系统阐述了克隆性造血（CHIP）在脑微血管衰老中的潜在作用，揭示了CHIP相关基因突变（如DNMT3A、TET2、ASXL1）通过促炎因子（IL-1β/IL-6）和氧化应激加剧脑小血管病（CSVD）及血管性认知障碍（VCID）的机制，为衰老相关认知衰退的干预提供了新靶点。

　　

引言

血管性认知障碍和痴呆（VCID）已成为老龄化社会的重大公共卫生挑战，其核心病理机制与脑小血管病（CSVD）密切相关。随着基因组不稳定性被列为衰老的标志之一，克隆性造血（CHIP）——一种造血干细胞因获得性突变（如DNMT3A、TET2）而克隆扩增的现象——逐渐被视为连接衰老、炎症与血管病变的关键桥梁。CHIP在动脉粥样硬化中的作用已明确，但其对脑微血管的影响尚待探索。

CHIP的遗传流行病学

CHIP突变以DNMT3A（58.5%）、TET2（20%）、ASXL1（8%）为主，通过表观遗传调控紊乱（如DNA甲基化异常）驱动克隆扩增。年龄是其最强风险因素，70岁以上人群克隆多样性显著降低，10%的60岁人群和60%的85岁人群携带CHIP突变。值得注意的是，吸烟、化疗等基因毒性应激可加速克隆扩增，而慢性炎症（如感染、自身免疫病）为突变克隆提供选择性优势。

CHIP与心血管疾病的关联

CHIP通过NLRP3炎症小体激活和IL-1β/IL-6过度分泌，促进内皮功能障碍和斑块不稳定性。大规模队列研究显示，CHIP携带者冠心病风险增加1.9倍，心肌梗死风险升高4倍，且变异等位基因频率（VAF≥10%）者风险更高。JAK2突变还通过增强血小板活化和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成促进血栓事件。

CHIP在脑微血管衰老中的潜在作用

脑小血管病（CSVD）表现为白质高信号（WMHs）、微出血和血脑屏障（BBB）破坏，其与CHIP的关联可能通过以下机制：

1. 炎症风暴：CHIP突变髓系细胞浸润脑实质，释放MMPs和活性氧（ROS），破坏神经血管单元耦合。
2. 内皮损伤：TET2缺失导致NO生物利用度下降，脑血流（CBF）调节异常。
3. 血脑屏障渗漏：IL-6上调紧密连接蛋白（如occludin）磷酸化，加速神经炎症恶性循环。

临床转化与未来方向

针对CHIP的干预策略包括：

• 抗炎治疗：IL-1β抑制剂（如卡那单抗）在CANTOS试验中显示心血管获益。
• 精准监测：VAF≥10%或携带TP53/JAK2突变者需强化脑血管评估（如SWI-MRI）。
• 清除突变克隆：靶向DNMT3A/TET2的表观遗传药物正在探索中。

结语

CHIP为理解衰老相关认知衰退提供了全新视角，其“炎症-微血管损伤-神经变性”轴或将成为延缓VCID的突破口。未来需进一步明确CHIP突变细胞是否直接浸润脑实质，以及基因特异性干预的可行性。