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抑郁症的发病机制复杂，现有治疗手段存在局限性。为探究抗抑郁作用的细胞机制，华中科技大学研究人员开展了对缰核中 SST 神经元的研究。结果发现 SST 神经元可编码抗抑郁作用，其相关电路的双向调控能改善抑郁样行为，为抑郁症治疗提供了新方向。
抑郁症，就像一片笼罩在人们心头的阴霾，给无数患者带来身心的折磨。它以绝望、快感缺失等负面体验为特征，严重影响着患者的生活质量。目前，抑郁症的治疗面临诸多困境。虽然市场上有多种治疗方法，但多数药物起效缓慢，需要数周甚至数月才能见到效果，这让患者在漫长的等待中痛苦煎熬。而像深部脑刺激（DBS）这类替代疗法，虽然能在部分患者身上迅速缓解症状，但对许多人却毫无作用。这背后的原因在于，抑郁症的病因和病理生理机制极为复杂，至今仍未完全明晰，也缺乏明确的细胞特异性治疗靶点。
为了突破这些困境，找到治疗抑郁症的新方向，华中科技大学的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于大脑中的缰核区域，重点研究其中表达生长抑素（Somatostatin，SST）的神经元。经过一系列深入的研究，他们发现了一个令人振奋的结果：缰核区域 X（HBX）中的 SST 神经元，就像是一把打开抗抑郁大门的钥匙，能够编码抗抑郁作用。而且，对 SST 神经元相关电路的双向调控，可以有效调节抑郁样行为，为抑郁症的治疗带来了新的曙光。这项研究成果发表在《Nature Communications》上，引起了广泛关注。
在研究过程中，研究人员运用了多种先进的技术方法。首先是行为学测试，通过设计一系列实验，如短暂接触测试、两瓶偏好测试（TBP）、条件性位置偏好测试（CPP）等，来评估小鼠的抑郁相关行为。其次是光遗传学技术，利用该技术实现对特定神经元的精准激活或抑制，观察其对行为的影响。此外，还运用了病毒示踪技术，以确定神经元之间的连接关系。
研究人员首先进行了行为学实验，以筛选与抗抑郁行为相关的神经元。在短暂接触测试中，他们发现小鼠对不同浓度蔗糖溶液的喜好不同，且明显偏爱蔗糖而非水。通过进一步的 TBP 测试和 CPP 测试，依据小鼠的蔗糖偏好和位置偏好，将其分为高、低蔗糖偏好组。结果发现，高蔗糖偏好组小鼠在光暗测试（LDT）中在亮箱停留的时间更长，这表明蔗糖偏好与小鼠的抗抑郁活性相关。随后，研究人员利用 FosCreERT2（TRAP2）报告小鼠，标记活跃神经元，结合 RNA - scope 染色技术，证实了 HBX 区域中表达 SST 的兴奋性谷氨酸能神经元（即 SST 神经元）在正价相关行为中被高度激活。
接下来，研究人员探究 SST 神经元的双向调控对抑郁相关行为的影响。他们通过病毒载体将增强型卤化视紫红质 - 3.0（NpHR3）或绿色荧光蛋白（GFP）导入 SST 神经元，构建了 SSTNpHR3GFP和 SSTGFP小鼠模型。在尾悬测试（TST）、TBP 测试和社交互动测试（SIT）中，发现光遗传学抑制 SST 神经元会诱导小鼠出现抑郁样行为，如 TST 中逃避相关行为减少、TBP 中蔗糖偏好降低、SIT 中社交指数下降等。而激活 SST 神经元则能产生抗抑郁作用，在慢性轻度应激（CMS）诱导的抑郁小鼠模型中，激活 SST 神经元可显著增加小鼠在 LDT 中在亮箱的停留时间、增强 TST 中的逃避相关行为、提高 TBP 中的蔗糖偏好以及改善 SIT 中的社交互动行为。
为了深入了解 SST 神经元发挥抗抑郁作用的神经环路机制，研究人员进行了一系列实验。他们发现 SST 神经元的下游突触靶点主要是脚间核（IPN）中的前脑啡肽（Proenkephalin，PENK）神经元。通过病毒示踪和电生理实验证实，SST 神经元直接向 PENK 神经元投射兴奋性突触，光刺激 SST 神经元能在 PENK 神经元上记录到兴奋性突触后电流（EPSCs）。同时，SST 神经元接收来自终纹床核（BNST）中胆囊收缩素（Cholecystokinin，CCK）神经元的抑制性输入，CCK 神经元是 GABA 能抑制性神经元，光刺激 CCK 神经元可在 SST 神经元上记录到抑制性突触后电流（IPSCs）。
研究人员还对 CCK 神经元进行了双向调控实验。抑制 CCK 神经元可诱导小鼠产生抗抑郁行为，如在 CPP、TST、TBP 和 SIT 测试中表现出积极变化，且这种抗抑郁作用与激活 SST 神经元有关，抑制 CCK 神经元后，HBX 区域中激活的 SST 神经元数量增加。相反，激活 CCK 神经元则会诱导小鼠出现抑郁样行为，在 TST 中逃避相关行为减少、在 SIT 中社交互动降低、在 CPP 和 TBP 中位置和蔗糖偏好下降。
在对 SST 神经元和 PENK 神经元的电生理研究中，研究人员记录了自由活动小鼠在行为学测试中的神经元活动。发现光遗传学抑制 CCK 神经元能激活 SST 神经元，且许多 SST 神经元对蔗糖舔舐行为有相位性兴奋反应，其活动与抗抑郁行为相关。同时，PENK 神经元在 SST 神经元光刺激下也会出现相位性激活，且 PENK 神经元的活动在 CMS 小鼠中显著降低，光刺激 SST 神经元可调节 PENK 神经元对抗抑郁行为的编码。此外，双向操纵 PENK 神经元发现，激活 PENK 神经元可减轻抑郁样行为，抑制则会诱导抑郁样行为。
综上所述，该研究揭示了缰核中 SST 神经元的细胞特异性电路在编码抗抑郁作用中的关键作用。SST 神经元接收来自 CCK 神经元的抑制性输入，并向 PENK 神经元投射兴奋性突触，这一神经环路的双向调控能够有效调节抑郁样行为。这一研究成果为理解抑郁症的神经生物学机制提供了新的视角，也为开发更有效的抑郁症治疗策略奠定了基础。未来，或许可以通过精准调控这一细胞特异性电路，为抑郁症患者带来更精准、更高效的治疗方法，帮助他们摆脱抑郁症的困扰，重获生活的阳光。
