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为探究胰岛巨噬细胞在胰岛素分泌中的作用机制及 2 型糖尿病（T2D）中相关机制的变化，研究人员开展了 FFAR4 介导胰岛巨噬细胞释放白细胞介素 - 6（IL-6）对胰岛素分泌影响的研究。结果表明该机制在正常小鼠中促进胰岛素分泌，而在肥胖和 T2D 小鼠及人体中受损。这为 T2D 治疗提供了新思路。
在人体的代谢系统中，胰岛素如同一位 “管家”，精心维持着代谢的平衡。它由胰腺胰岛的 β 细胞分泌，在进食后，血糖升高，胰岛素就会及时分泌，促进血糖的储存和利用，从而维持血糖稳定。然而，在 2 型糖尿病患者中，胰岛素分泌失调，这一 “管家” 无法正常工作，导致血糖失控，引发一系列健康问题。
一直以来，胰岛巨噬细胞在胰岛素分泌中的作用犹如一团迷雾。虽已知其在瘦小鼠中能促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS），但具体机制却不清楚。为了揭开这层神秘的面纱，来自马克斯?普朗克心肺研究所等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员采用了基因编辑（如 CRISPR/Cas9 技术构建 Ffar4 基因的条件性敲除小鼠模型）、细胞分选（通过流式细胞术分选胰岛巨噬细胞、β 细胞等不同细胞类型）以及免疫染色（对组织切片进行免疫染色以检测相关蛋白表达）等技术方法。
研究结果如下：
- 巨噬细胞 FFAR4 对维持正常糖耐量和 GSIS 至关重要：研究人员发现，Ffar4-/-小鼠在正常饮食下，体重与野生型小鼠无异，但糖耐量降低，GSIS 存在缺陷。通过构建多种组织特异性敲除 FFAR4 的小鼠模型，证实了胰岛髓样细胞（尤其是胰岛巨噬细胞）中 FFAR4 的缺失会导致糖耐量受损和 GSIS 降低。
- 胰岛巨噬细胞 FFAR4 促进 GSIS：使用 FFAR4 受体激动剂 TUG-891 处理野生型小鼠的胰岛，可增加 GSIS，但在 My-Ffar4-KO 小鼠（髓样细胞特异性 FFAR4 敲除小鼠）的胰岛中，这种促进作用消失。进一步研究发现，超过 80% 表达 F4/80 的胰岛巨噬细胞也表达 FFAR4，这表明胰岛巨噬细胞 FFAR4 对促进 GSIS 起着关键作用。
- 胰岛巨噬细胞 FFAR4 介导 IL-6 的释放：研究人员推测 FFAR4 激活巨噬细胞会释放一种可扩散的介质影响胰岛素分泌。经检测，发现 TUG-891 能诱导胰岛分泌 IL-6，且这种诱导作用在巨噬细胞特异性缺失 FFAR4 的胰岛中消失。此外，IL-6 受体在胰岛内分泌细胞（尤其是 β 细胞）上存在，IL-6 能促进 β 细胞的 GSIS。通过构建 β 细胞特异性缺失 IL-6 受体的小鼠模型，证实了 IL-6 通过其受体促进胰岛素分泌。
- FFAR4 介导的 IL-6 依赖性胰岛素分泌在糖尿病小鼠和人类中受损：研究人员发现，在肥胖和 2 型糖尿病小鼠中，胰岛巨噬细胞中 Ffar4 的表达降低，TUG-891 诱导的 IL-6 分泌和 GSIS 增加在这些小鼠的胰岛中消失。在 2 型糖尿病患者的胰岛中，也观察到类似现象，即 FFAR4 介导的 IL-6 释放和 GSIS 刺激存在缺陷，但 IL-6 处理仍能改善 GSIS。
研究结论表明，胰岛巨噬细胞表达的 FFAR4 通过介导 IL-6 的释放促进正常瘦小鼠的 GSIS，这揭示了胰岛巨噬细胞在生理条件下促进 GSIS 的机制。然而，在肥胖和 2 型糖尿病的小鼠和人体中，这一机制存在缺陷，导致 GSIS 降低。这一研究为 2 型糖尿病的治疗提供了新的潜在策略，如重新激活胰岛巨噬细胞 FFAR4 或模拟 IL-6 对 β 细胞的调节作用，有望改善 2 型糖尿病患者的胰岛素分泌功能。
