编辑推荐：
血脑屏障（BBB）是脑部疾病治疗的主要障碍，当前脑内主动靶向策略存在诸多问题。研究人员开展了变构靶向药物递送策略研究，设计肽配体靶向经典 BBB 跨膜受体。结果显示该策略优势显著，为脑部疾病治疗带来希望。
在脑部疾病治疗的征程中，血脑屏障（BBB）宛如一座难以逾越的高山，横亘在药物与病灶之间。一直以来，科学家们试图通过主动靶向药物递送的方式，让药物精准抵达脑部。然而，传统策略大多依赖配体与血脑屏障上特定受体的细胞外正构位点结合，这就好比在热闹的集市中寻找特定摊位，极易受到各种因素干扰。内源性配体和抗体的竞争，就像其他商贩争夺摊位一样，阻碍了药物的有效结合；而靶受体细胞外区域的脱落或突变，更是如同摊位突然消失，导致药物迷失方向，无法发挥作用。不仅如此，暴露在载体表面的外源性配体分子还可能引发免疫反应，给治疗带来新的风险。
为了攻克这些难题，西南大学、南方医科大学等多所国内研究机构的研究人员联合开展了一项意义重大的研究。他们另辟蹊径，提出了变构靶向药物递送策略，如同找到了一条避开集市喧嚣的秘密通道。研究成果发表在《Nature Communications》上，为脑部疾病治疗带来了新曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。在肽配体设计与筛选方面，借助理性蛋白设计和生物信息学工具，精准设计并筛选出与目标跨膜结构域特异性结合的肽配体；利用表面等离子共振（SPR）和荧光共振能量转移（FRET）等技术，深入研究肽配体与受体的结合特性；通过构建细胞模型和动物模型，如脑特异性 Insr 基因敲除小鼠模型，验证变构靶向策略的有效性和作用机制。
下面来看看具体的研究结果：
- 变构肽结合剂的设计与表征：研究人员针对胰岛素受体跨膜结构域，采用理性蛋白设计方法，历经两轮迭代设计，筛选出最优肽序列（ITP）。多种实验表明，ITP 与胰岛素受体（IR）特异性结合能力强，且以变构方式发挥作用，能诱导 IR 磷酸化，调节下游信号通路。
- 变构肽修饰脂质体的表征及其穿透血脑屏障的能力：ITP 修饰的脂质体（PEG - ITP - Lip）粒径均匀，稳定性良好。体外和体内实验均显示，ITP 修饰可显著促进脂质体穿透血脑屏障，有效进入脑实质，为后续治疗脑部疾病奠定基础。
- 变构机制的体外和体内评估：通过基因沉默和构建基因敲除小鼠模型等实验，证实 ITP 修饰实现脑靶向的机制是通过 IR 介导，且其作用位点为 IR 跨膜结构域（TMD）。此外，ITP 介导的血脑屏障渗透独立于胰岛素诱导的 IR 内吞作用，主要通过网格蛋白依赖的内吞途径进入细胞，并且能避免被溶酶体快速降解。
- 变构肽修饰的免疫相容性评估：实验表明，与靶向 IR 细胞外区域的 IEP - Lip 相比，PEG - ITP - Lip / ITP - Lip 诱导的免疫反应较弱，这得益于 ITP 的特殊修饰方式，降低了其在血清中的暴露，提高了免疫相容性。
- ITP - LNP/siBACE1 治疗阿尔茨海默病的疗效评估：在 APP/PS1 双转基因小鼠阿尔茨海默病模型中，ITP 修饰的脂质纳米颗粒（ITP - LNP）递送 siRNA - BACE1，能有效改善小鼠的行为和病理特征，且具有良好的生物相容性和安全性。
- 变构靶向作为主动药物递送平台策略：该策略不仅能有效递送核酸和小分子，适用于多种脂质载体，还可扩展到其他膜蛋白。研究人员通过对整合素 αv的研究，进一步验证了这一策略的广泛适用性和潜力。
在研究结论与讨论部分，该变构靶向策略优势显著。基于跨膜结构域设计的肽配体，对脂质膜具有天然亲和力，可自发嵌入，有效避免酶解和降低免疫原性，还能实现适度结合，精准区分靶细胞和非靶细胞。同时，这种 “即插即用” 式的靶向修饰方式，为个性化药物递送系统的构建提供了便利。然而，目前的跨膜肽设计仍有提升空间，未来可通过整合深度学习模型、采用新的评估策略等方式，进一步优化肽的设计。总的来说，这项研究为脑部疾病治疗提供了全新的思路和方法，有望推动智能医疗领域的发展，让更多脑部疾病患者受益。
