对侧海马扩散去极化促进中风后功能恢复：开启中风治疗新视角

《Nature Communications》：Contralesional hippocampal spreading depolarization promotes functional recovery after stroke

为探究海马中风的机制及治疗方法，研究人员以 Thy1-GCaMP6f 小鼠为模型，开展单侧海马缺血研究。结果发现对侧海马扩散去极化（SD）可改善中风后情境恐惧条件反射，且该现象在雌性小鼠中更明显。这为中风治疗提供了新方向。

　　在大脑的 “舞台” 上，缺血性中风如同一场破坏力巨大的 “风暴”，它是全球第二大致死原因，让许多幸存者陷入永久残疾的困境。大脑中动脉（MCA）供血区域的缺血研究相对较多，但约三分之一的单一大血管中风发生在大脑后部的海马区域，这片 “领域” 却因技术难题，在动物模型研究中备受冷落。海马作为大脑中掌管记忆和空间导航的重要 “角色”，其发生中风后的症状独特，像记忆缺失、方向感错乱等，然而其对侧海马功能受损或保留的机制却迷雾重重。因此，深入研究海马中风，探索潜在治疗方法，成为了医学领域亟待解决的关键问题。

为了揭开这些谜团，加拿大卡尔加里大学（University of Calgary）等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们带来了新的曙光。

研究人员巧妙地利用了光血栓形成（photothrombosis）和纤维光度测定法（fiber photometry）这两项关键技术。他们通过向表达 Ca²⁺生物传感器 GCaMP6f 的转基因小鼠（Thy1-GCaMP6f）的海马区域植入光纤插管，诱导单侧海马缺血，同时实时记录神经元的 Ca²⁺动态变化和小鼠的行为。

在研究结果方面，呈现出多个重要发现：

• 海马缺血诱发的终末 SD 与病变大小相关：研究人员发现，单侧光血栓形成会使同侧海马的 GCaMP6f 强度大幅持续增加，这被定义为终末 SD（TSD）。TSD 的幅度与激光照射时间和功率相关，且与病变大小存在正相关关系。此外，中风还导致同侧海马神经元减少，GFAP 和 Iba1 表达增加，而这些变化在假手术组中并不明显。
• 清醒行为小鼠的海马中风避免了麻醉对缺血性 TSD 的影响：吸入麻醉剂异氟烷对海马局灶性缺血有保护作用，会使 TSD 变小、变慢，且延迟其发作。在清醒小鼠中进行实验，能更准确地评估缺血诱发的神经元 Ca²⁺动态变化与行为之间的关系。
• 行为小鼠海马中的缺血性 TSD 与开放场活动有关：在中风小鼠中，同侧 TSD 发作后，小鼠在开放场中的活动时间增加，行走距离也更远，这表明海马缺血性 TSD 与小鼠的行为变化密切相关。
• 雌性小鼠对侧 SD 更频繁：单侧海马缺血后，雌性小鼠对侧海马出现大且慢的神经元 Ca²⁺瞬变（即对侧 SD）的频率更高，而雄性小鼠相对较低。这种对侧 SD 的出现与癫痫发作密切相关，且对侧 SD 的存在和幅度与同侧 TSD 的幅度没有显著关系。
• 雌性小鼠在对侧 SD 期间和之后增加活动时间：雌性小鼠在对侧 SD 期间和之后，开放场活动进一步增加，而雄性小鼠由于对侧 SD 发生率低，未观察到这种变化。
• 对侧 SD 减轻海马中风后的记忆损伤：通过情境恐惧条件反射实验发现，有对侧 SD 的中风小鼠在一周后的情境恐惧条件反射表现更好，这表明对侧 SD 在保护缺血后海马功能方面发挥着重要作用。
• 对侧 SD 之前有脑电图癫痫发作：研究观察到，对侧 SD 总是先出现癫痫样活动，且直接先于 SD 的癫痫发作时间更长、功率更高。然而，癫痫发作终止并非 SD 发挥保护作用的唯一原因。
• 对侧 SD 源于继发性对侧癫痫发作：通过实验发现，对侧海马癫痫发作会先于同侧海马癫痫发作，且在对侧 SD 出现前，对侧海马的 LFP 功率会先增加，这表明对侧 SD 可能源于继发性对侧癫痫发作。同时，研究还排除了半球间 SD 通过浅层皮质传播的可能性。
• 抑制对侧 SD 会恶化中风后的情境恐惧条件反射：使用 NMDAR 拮抗剂 MK - 801 抑制对侧 SD 后，中风小鼠的情境恐惧条件反射受损，这进一步证明了完整的对侧 SD 对维持非梗死海马功能的必要性。

综合研究结论和讨论部分，此次研究意义重大。研究人员成功建立了清醒、自由行为小鼠的缺血性中风模型，揭示了海马中风急性期和长期影响的关键差异。对侧海马 SD 在中风恢复过程中对情境恐惧条件反射具有纵向保护作用，且这种现象存在性别差异，这可能与性腺激素调节有关。此外，研究还为深入了解中风后癫痫发作的机制提供了线索。该研究为中风治疗提供了新的潜在靶点和方向，有望推动个性化中风治疗的发展，为患者带来新的希望。