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在这篇文章中，通过对 92 家医院、60725 名非重症成年患者的集群随机临床试验，发现计算机化医嘱录入（CPOE）提示结合患者耐药菌（MDRO）感染风险评估，能显著减少经验性广谱抗生素的过度使用，且不影响患者安全，对临床抗生素合理使用意义重大。
研究背景
社区获得性皮肤软组织感染（SSTI）在美国每年导致近 90 万成年人住院。尽管国家指南支持对非化脓性和非手术性 SSTI 使用标准谱抗生素，但 30% - 50% 的住院患者却接受了广谱抗生素治疗。医生为覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和其他多药耐药（MDR）革兰氏阴性病原体，尤其是对患有糖尿病或其他合并症的患者，常选择广谱抗生素。然而，广谱抗生素的过度使用会带来危害，如艰难梭菌（Clostridioides difficile）结肠炎、过敏反应以及肝肾功能损害等。同时，医生不遵循 SSTI 指南的原因包括缺乏数据辨别诊断或病原体，以及选错抗生素导致医院诊疗流程延误等。因此，评估一种包含计算机化医嘱录入（CPOE）提示等的抗生素管理方案能否减少 SSTI 住院患者经验性广谱抗生素的处方量具有重要意义。
研究方法
- 研究设计与干预措施：INSPIRE 3 皮肤软组织试验是一项集群随机试验，对比常规抗生素管理和 CPOE 管理方案对经验性广谱抗生素选择的影响。研究对象为美国最大的私立社区医院系统 HCA Healthcare 中 18 岁及以上因 SSTI 住院的非重症成年患者。研究分为 12 个月的基线期（2019 年 1 月 1 日 - 2019 年 12 月 31 日）、5 个月的逐步引入期（2022 年 8 月 2 日 - 2022 年 12 月 31 日）和 12 个月的干预期（2023 年 1 月 1 日 - 2023 年 12 月 31 日）。常规管理组医院接受教育材料和季度指导电话，以维持符合国家指导的管理活动，如提供抗生素选择指南、要求记录抗生素使用指征、前瞻性临床医生反馈以降阶梯使用抗生素等。CPOE 管理组在常规管理基础上，增加每月指导电话、住院前 3 天（经验期）对多药耐药菌（MDRO）感染绝对风险低于 10% 的患者通过 CPOE 提示推荐使用标准谱抗生素而非广谱抗生素、临床医生关于风险估计计算和当地 MDRO 感染流行率的教育、研究人员现场访问和网络研讨会，以及临床医生 SSTI 抗生素处方报告。
- 医院招募与研究队列定义：使用 MEDITECH 电子健康记录（EHR）系统且同意避免影响非重症 SSTI 患者经验性抗生素选择新举措的医院可参与研究。共享单一抗生素管理计划的医院作为一个单位随机分组。分析队列定义为出院诊断代码显示 SSTI 且入院时即存在感染指标的患者，排除入院 2 天内转入重症监护病房（ICU）的患者。
- 随机化：医院按 1:1 比例随机分为常规管理组和 CPOE 管理组。根据 SSTI 的广谱抗生素治疗天数、送检皮肤或血液培养的患者百分比以及病例组合（包括年度 SSTI 入院人数、住院时长、ICU 转诊率、医院基线期 MRSA 阳性血或皮肤培养患者百分比、Elixhauser 合并症指数计数、计算出的 MRSA、铜绿假单胞菌或超广谱 β - 内酰胺酶（ESBL）绝对风险大于等于 10% 的患者百分比）建立相似医院对，在对内进行随机化。
- 数据收集：从 HCA Healthcare 的中央数据仓库获取数据，包括患者人口统计学特征、医院科室、先前住院或养老院入住情况、住院期间抗生素使用情况、合并症和院内死亡率等。同时收集种族和民族数据以确保研究的普遍性。
- 试验结果：主要结局是住院前 3 天经验性广谱抗生素治疗天数，计算方法为每位患者每天接受的针对铜绿假单胞菌和 / 或 MDR 革兰氏阴性菌的不同广谱抗生素数量总和。次要结局是未调整的、按随机分组的抗铜绿假单胞菌治疗天数。评估万古霉素治疗天数为事后分析结果。预设的安全结局为住院时长和转入 ICU 的天数。
- 统计分析：使用广义线性混合效应模型评估干预组和基线组之间经验性广谱抗生素治疗天数的差异（差异中的差异），随机效应考虑患者、医院和医院内时间段的聚类。安全结局使用未调整的按随机分组的比例风险模型评估。调整分析考虑年龄、性别、种族、民族、医疗补助保险、过去一年的抗生素或养老院暴露、平均 Elixhauser 合并症指数计数和 MDRO 病史。进行三项事后敏感性分析。
研究结果
- 患者特征：92 家医院参与研究，分布在 15 个州，服务城乡社区，中位急性护理床位为 286 张。118562 名 SSTI 住院患者中，男性占 56.7%，平均年龄 58.0 岁，中位 Elixhauser 合并症指数计数为 3。常规管理组和 CPOE 管理组在基线期和干预期的患者数量分别为 29595、31337 和 28242、29388，两组患者总体特征均衡，但 CPOE 管理组在基线期黑人患者、无保险患者和糖尿病患者比例更高。
- 抗生素处方和 MDRO 风险评估：常规管理组在基线期和干预期接受任何经验性广谱抗生素治疗的患者比例分别为 57.0% 和 56.0%，CPOE 管理组分别为 55.4% 和 43.0%。CPOE 管理组在逐步引入期 3 个月后，每月广谱抗生素治疗天数明显下降。同时，CPOE 管理组万古霉素使用率从基线期的 73% 降至干预期的 67%。INSPIRE 算法将两组中超过 95% 的 SSTI 患者归类为铜绿假单胞菌和其他 MDR 革兰氏阴性病原体的低风险人群，其中后续培养结果为阳性的比例较低；超过 76% 的患者被归类为 MRSA 感染低风险人群，后续 MRSA 阳性培养结果的比例也较低。
- 主要和次要试验结果：常规管理组在基线期和干预期针对铜绿假单胞菌和 / 或 MDR 革兰氏阴性病原体的每 1000 经验日的经验性广谱抗生素治疗天数分别为 511.5 和 488.7，CPOE 管理组从 496.2 降至 359.1，总体率比为 0.72，表明 CPOE 管理组经验性广谱抗生素治疗天数显著降低 27.5%。抗铜绿假单胞菌治疗天数也有类似下降。
- 敏感性分析：调整和敏感性分析后，所有有效性结局的点估计值几乎相同。在评估每位患者使用的抗生素（而非治疗天数）时，CPOE 管理组经验性广谱抗生素剂量显著降低。
- 万古霉素治疗天数：常规管理组在基线期和干预期每 1000 经验日的万古霉素治疗天数分别为 582.0 和 566.0，CPOE 管理组从 596.3 降至 524.7，总体率比为 0.90，表明 CPOE 管理组万古霉素治疗天数降低 9.6%。
- 安全结局：常规管理组和 CPOE 管理组转入 ICU 的患者比例均为 3.0%。CPOE 管理组在转入 ICU 天数和住院时长的安全性结局上无劣势，敏感性分析结果类似。
- CPOE 提示和竞争干预的监测：对 CPOE 算法和提示的审核表明系统按预期运行。CPOE 管理组在干预期广谱抗生素处方减少主要源于较低的初始选择和遇到提示后从广谱到标准谱抗生素的转换。两组中以 SSTI 为抗生素使用指征的患者比例相似。
讨论
在 118562 名 SSTI 住院患者中，CPOE 管理方案结合患者和病原体特异性 MDRO 风险估计，减少了 28% 的抗铜绿假单胞菌和 MDR 革兰氏阴性广谱抗生素使用，且不影响转入 ICU 天数和住院时长等安全结局。尽管国家指南限制仅对严重 SSTI（如坏死性筋膜炎）使用针对铜绿假单胞菌和其他 MDR 革兰氏阴性病原体的抗生素，但过度使用现象仍存在。本试验中，仅少数患者培养出铜绿假单胞菌和 ESBL，支持大多数情况下使用经验性标准谱抗生素。此外，事后分析发现 CPOE 管理方案使万古霉素经验性使用减少 10%，这具有重要意义，因为万古霉素与严重药物不良反应和高成本相关，且以往其管理多限于降阶梯策略。该干预成功的原因可能包括临床医生对患者特异性方法的认可、使用医院特定的 MDRO 流行率、标记低风险患者、EHR 记录风险减轻临床医生法律担忧以及风险评估所需变量在 EHR 中常规可得等。
研究局限性
本研究存在一些局限性。首先，皮肤培养阳性结果未区分标本质量，无法区分定植和感染。其次，MDRO 风险阈值设为大于 10% 可能同样安全且更有效。第三，研究在社区医院进行。第四，SSTI 提示与腹部感染提示同时实施可能增加对提示流程的熟悉度，但也可能因警报疲劳影响采用。第五，无法考虑医生层面的影响。第六，无法区分提示与教育和反馈的作用，尽管广谱抗生素快速减少表明提示可能起主要作用。
研究结论
在这项随机临床试验中，与常规管理实践相比，使用教育、反馈和实时 CPOE 提示推荐低 MDRO 感染风险患者使用标准谱抗生素的医院，非 ICU 环境下 SSTI 住院成年患者的经验性广谱抗生素使用显著且安全降低，住院时长和转入 ICU 天数未改变。这为临床合理使用抗生素提供了重要依据，对改善患者治疗效果和减少抗生素相关不良事件具有积极意义。
