Fgf14 基因敲除赋予小鼠抗抑郁和抗焦虑能力：潜在的抑郁症治疗新靶点

《Translational Psychiatry》：Deletion of Fgf14 confers resilience to basal and stress-induced depressive-like behavior and reduces anxiety in mice

为探究 Fgf14 在应激诱导抑郁中的作用，研究人员以雌性 Fgf14-/-小鼠为对象开展研究。结果发现，Fgf14-/-小鼠对抑郁和焦虑样行为有抵抗作用，且神经元活动存在差异。该研究为抑郁症治疗提供了新方向。

　　抑郁症，如同笼罩在人们心头的阴影，悄无声息地影响着全球约 5% 的人口，给人们的生活带来了沉重的负担。它的主要特征包括绝望行为、无法感受快乐以及社交退缩。目前，抑郁症的发病原因尚未完全明确，但压力被认为是诱发抑郁症的重要因素之一。在对压力和抑郁症的研究中，科学家们发现神经元的适应性改变，如神经元可塑性和兴奋性的异常，在这两种情况下都存在。

在神经元中，轴突初始段（AIS）有着极高密度的电压门控钠（Na⁺）通道，它对神经元可塑性和兴奋性的影响至关重要。成纤维细胞生长因子 14（Fgf14）作为电压依赖性钠通道（Na_v1.1、Na_v1.2 和 Na_v1.6）的非分泌性细胞内辅助蛋白，通过与 Na⁺通道的 C 末端结构域特异性结合，控制通道定位到 AIS，维持动作电位的正常发放，对神经元功能有着重要的调节作用。

近年来，Fgf14 基因与抑郁症的关联逐渐受到关注。有研究表明，Fgf14 与 Na⁺通道的结合受到糖原合酶激酶 3（GSK3）的磷酸化调控，而 GSK3 又与抑郁症和双相情感障碍密切相关。基于此，研究人员推测 Fgf14^-/-小鼠可能对抑郁症具有抵抗作用。为了验证这一假设，来自意大利都灵大学（University of Turin） “Rita Levi Montalcini” 神经科学系、神经科学研究所 Cavalieri Ottolenghi（NICO）以及美国德克萨斯大学医学分校（University of Texas Medical Branch）的研究人员展开了深入研究。该研究成果发表在《Translational Psychiatry》上，为抑郁症的治疗提供了新的方向和潜在靶点。

研究人员采用了多种技术方法来开展研究。实验动物选用 2 - 4 个月大处于动情期的雌性 Fgf14^-/-小鼠及其野生型（WT）同窝小鼠。行为学测试包括尾悬测试（TST）、蔗糖偏好测试、三室社交测试、高架十字迷宫测试（EPM）和旷场测试（OF），通过这些测试评估小鼠的抑郁和焦虑样行为。生物分子分析则对小鼠大脑特定区域进行解剖，提取 RNA 和蛋白质，利用实时荧光定量 PCR 和蛋白质免疫印迹法检测相关基因和蛋白的表达水平。同时，运用组织学方法和图像分析技术，检测神经元活动标记物 cFOS 的表达，探究神经元的激活情况。

研究结果主要体现在以下几个方面：

• Fgf14^-/-小鼠对抑郁样行为具有抵抗作用：在 TST 中，Fgf14^-/-小鼠的不动时间显著减少，首次不动的潜伏期延长，这表明它们表现出较低水平的绝望行为；在蔗糖偏好测试中，Fgf14^-/-小鼠对蔗糖溶液的消耗明显增加，说明其感受快乐的能力更强；在三室社交测试中，Fgf14^-/-小鼠与陌生小鼠的互动增多，与无生命物体的互动减少，显示出更高的社交能力。
• Fgf14^-/-小鼠焦虑样行为减少：通过 EPM 和 OF 测试发现，Fgf14^-/-小鼠在 EPM 的开放臂中停留的时间更长，进入开放臂的次数更多；在 OF 测试中，在中央区域停留的时间增加，这些结果都表明 Fgf14^-/-小鼠的焦虑水平降低。
• Fgf14^-/-小鼠 mPFC 中 CB1 受体表达改变：在 mPFC 区域，Fgf14^-/-小鼠的 CB1 受体转录水平升高，但蛋白水平却显著降低。同时，其他参与内源性大麻素途径的关键酶以及多巴胺受体和转运体的表达均未出现明显变化。
• Fgf14^-/-小鼠基础和应激诱导的神经元激活存在差异：研究人员分析 cFOS 表达来评估神经元活动，结果发现，在多个脑区中，Fgf14^-/-小鼠和 WT 小鼠的 cFOS⁺神经元数量在基础条件和 TST 诱导的急性应激后均无显著差异。然而，将两组小鼠的数据综合考虑时，发现 mPFC 和 VTA 区域中 cFOS 细胞密度与 TST 中的不动时间呈显著正相关。进一步分析发现，Fgf14^-/-小鼠在这些区域的 cFOS⁺细胞密度与不动时间的比值显著高于 WT 小鼠。此外，TST 诱导的神经元激活主要发生在 mPFC 的非 GABA 能神经元中，且 Fgf14^-/-小鼠在 TST 后，锥体细胞的活动显著增加。

综合研究结果和讨论部分，该研究揭示了 Fgf14 在应激应对机制中的重要作用。Fgf14^-/-小鼠表现出的抗抑郁和抗焦虑样行为，表明 Fgf14 基因的缺失可能通过影响神经元活动和内源性大麻素系统等机制，赋予小鼠对抑郁症的抵抗能力。这一发现为抑郁症的治疗提供了新的潜在靶点，或许未来可以通过调节 Fgf14 相关通路，开发出更有效的抑郁症治疗方法。同时，研究中发现的神经元活动模式和相关分子机制的变化，也为深入理解抑郁症的发病机制提供了重要线索，有助于推动神经精神疾病领域的进一步研究。