血脑屏障生物标志物：调控外周免疫与阿尔茨海默病关联的关键纽带

《Translational Psychiatry》：Blood-brain barrier biomarkers modulate the associations of peripheral immunity with Alzheimer’s disease

为探究外周免疫与阿尔茨海默病（AD）关联机制，研究人员以 ADNI 数据库 543 名参与者为对象，开展外周免疫及血脑屏障（BBB）相关生物标志物与 AD 关系的研究。结果显示，BBB 相关生物标志物介导二者关联，这为炎症致 AD 假说提供了证据。

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这个 “记忆的窃贼”，正悄然在全球范围内肆虐。随着老龄化社会的加剧，越来越多的人陷入了它设下的认知衰退陷阱。患者逐渐失去记忆，曾经熟悉的面孔、日常的生活技能都被它一点点偷走，不仅让患者自身陷入痛苦，也给家庭和社会带来了沉重的负担。目前，虽然对 AD 的研究在不断深入，但由于其发病机制极为复杂，现有治疗手段仅仅只能减缓疾病进展，有效的治疗药物仍未问世。

一直以来，人们都知道 AD 的核心病理特征是 β - 淀粉样蛋白（Aβ）在老年斑中的沉积，以及由过度磷酸化 tau（P-tau）蛋白组成的神经原纤维缠结（NFT） 。近年来，持续的脑部炎症也被认为是 AD 的第三大核心病理特征。过去，人们认为脑部炎症反应局限于中枢神经系统（central nervous system，CNS），不受外周免疫的影响。然而，大量研究表明，AD 是一种全身性疾病，外周免疫系统在其发病过程中起着至关重要的作用，外周免疫细胞分泌的许多介质都可能导致神经元变性。但外周免疫细胞究竟是如何影响脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）病理、脑萎缩和认知功能的，仍是一个未解之谜。

在这样的背景下，首都医科大学宣武医院的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在《Translational Psychiatry》上。该研究旨在深入探究外周免疫与 AD 之间的潜在联系，以及血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）相关生物标志物在其中所起的作用。

为了揭开这些谜团，研究人员从阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）数据库中选取了 543 名参与者，其中包括认知正常（cognitively normal，CN）者、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者和 AD 患者。研究人员检测了参与者的外周免疫生物标志物，如中性粒细胞百分比（neutrophils percent，NEU%）、淋巴细胞百分比（lymphocytes percent，LYM%）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophils/lymphocytes，NLR），以及 BBB 相关生物标志物，如趋化因子 - 3（chemotactic factor-3，CCL26）、CD40 和基质金属蛋白酶 - 10（matrix metalloproteinase-10，MMP10） 。同时，对参与者进行了脑脊液检测、神经影像学检查和神经认知功能评估。研究人员运用多线性回归模型，分析外周免疫生物标志物 / BBB 相关生物标志物与 AD 生物标志物之间的关联；采用因果中介分析，探究 BBB 相关生物标志物在外周免疫生物标志物与 AD 病理、脑萎缩程度及认知功能之间的中介作用。

研究结果表明：

1. 参与者特征差异：CN、MCI 和 AD 三组参与者在年龄、性别、教育水平上无显著差异，但 APOE ε4 携带者状态在三组间差异显著。AD 病理指标，如脑脊液 Aβ₄₂、P-tau、P-tau/Aβ₄₂和 T-tau/Aβ₄₂ ，以及 AD 相关脑萎缩指标，如全脑体积、海马体积、颞中叶（middle temporal lobe，MTL）体积和内嗅皮层（entorhinal cortex，EC）厚度，在三组间均有显著差异。认知功能评估结果显示，三组在全球认知、执行功能、记忆功能、即时回忆和延迟回忆等方面也存在显著差异。此外，外周免疫生物标志物（NEU%、LYM%、NLR）和 BBB 相关生物标志物（CCL26、CD40、MMP10）在三组间同样存在显著差异。
2. 生物标志物间的关联：外周免疫生物标志物与 BBB 相关生物标志物存在显著关联。NEU% 和 NLR 水平较高的个体，其 CCL26、CD40 和 MMP10 水平也较高；而 LYM% 升高的个体，这些 BBB 相关生物标志物水平则降低。同时，外周免疫生物标志物与 AD 病理显著相关。NEU% 和 NLR 水平较高的个体，脑脊液 Aβ₄₂水平较低，P-tau、T-tau/Aβ₄₂和 P-tau/Aβ₄₂水平较高；LYM% 升高的个体则相反。BBB 相关生物标志物与 AD 病理也密切相关，CCL26 升高与脑脊液 Aβ₄₂降低、T-tau/Aβ₄₂和 P-tau/Aβ₄₂升高相关。
3. BBB 相关生物标志物的中介作用：BBB 相关生物标志物在介导外周免疫生物标志物与 AD 病理的关联中发挥了重要作用。以 NEU% 为例，其与 Aβ₄₂、T-tau/Aβ₄₂和 P-tau/Aβ₄₂的关联完全由 CCL26 介导，中介比例为 18 - 24%。在 AD 脑萎缩方面，外周免疫生物标志物与脑萎缩显著相关，NEU% 和 NLR 升高与全脑、海马、MTL 体积减小及 EC 厚度变薄相关，LYM% 升高则相反。BBB 相关生物标志物也与脑萎缩相关，CCL26、CD40、MMP10 升高与部分脑区体积减小相关。并且，BBB 相关生物标志物介导了外周免疫生物标志物与脑萎缩的关联，CCL26、CD40、MMP10 分别在不同脑区的关联中发挥中介作用，中介比例为 7 - 17%。在认知功能方面，外周免疫生物标志物与认知功能显著相关，NEU% 和 NLR 升高与认知功能下降相关，LYM% 升高则与认知功能改善相关。BBB 相关生物标志物同样与认知功能相关，CCL26、CD40、MMP10 升高与部分认知功能指标下降相关。BBB 相关生物标志物介导了外周免疫生物标志物与认知功能的关联，CCL26 在多个认知功能指标的关联中起中介作用，CD40 和 MMP10 主要在与全球认知功能的关联中起中介作用，中介比例为 9 - 24%。

研究结论和讨论部分指出，该研究系统地揭示了外周免疫与 AD 发病风险之间的潜在机制。外周免疫和 BBB 相关生物标志物与 AD 病理、脑萎缩程度及认知功能均显著相关，且外周免疫生物标志物通过 BBB 相关生物标志物影响 AD，这为 “炎症导致 AD” 的假说提供了更有力、更全面的证据链。

AD 是一种涉及全身免疫反应的系统性疾病，外周免疫细胞的失衡会引发炎症反应，影响神经元功能。BBB 作为保护大脑的重要屏障，其功能的破坏与 AD 密切相关。外周免疫细胞产生的细胞因子、趋化因子和 MMPs 等，可通过多种途径影响 BBB 功能，如改变 BBB 密度、增加其通透性、激活星形胶质细胞和小胶质细胞、损伤内皮细胞等。

该研究具有重要意义，首次系统地探索了 BBB 相关标志物在外周免疫细胞与 AD 之间的中介作用，进一步巩固了外周免疫与 AD 病理、脑萎缩和认知功能之间的紧密联系。不过，研究也存在一些局限性，如暴露分析受限、BBB 相关生物标志物无法有效评估其完整性、无法避免抗炎药物对免疫细胞数量的影响、需整合更多炎症标志物以及研究队列具有局限性等。但这并不影响该研究为 AD 的治疗提供新的思路，未来或许可以通过减少 BBB 的破坏，限制外周免疫细胞对中枢神经系统的有害浸润，为 AD 的治疗开辟新的方向。