PTM-Mamba：基于双向门控Mamba模块的PTM感知蛋白质语言模型

编辑推荐：蛋白质翻译后修饰（PTM）是调控蛋白功能的关键机制，但现有蛋白质语言模型（LMs）无法表征PTM信息。研究团队开发了PTM-Mamba模型，通过双向Mamba块融合ESM-2嵌入与PTM令牌，实现了对野生型和PTM修饰序列的双向建模。该模型在疾病关联预测、药物靶点筛选及PTM对蛋白质互作（PPI）影响预测中表现优异，为零样本PTM发现提供了新工具，发表于《Nature Methods》。

　　蛋白质翻译后修饰（PTT）如同生命的“化学开关”，通过磷酸化、乙酰化等方式调控蛋白质功能，与癌症、神经退行性疾病等密切相关。然而，现有蛋白质语言模型（如ESM-2、ProtGPT2）虽能编码野生型序列，却完全忽略了PTM信息，导致其在疾病机制研究和药物设计中的应用受限。这一“盲区”促使Fred Zhangzhi Peng等研究人员开发了PTM-Mamba模型，通过创新架构填补了这一空白，成果发表于《Nature Methods》。

研究团队采用三项关键技术：1）从UniProt Swiss-Prot中整合31万条实验验证的PTM记录，构建包含79,707条修饰序列的训练集；2）设计双向Mamba块，通过前向-后向状态空间层捕获序列依赖关系，结合门控机制融合ESM-2-650M嵌入；3）采用偏向PTM令牌的掩码策略优化训练，提升模型对修饰位点的敏感性。

模型架构与性能：PTM-Mamba通过双向Mamba块处理序列，野生型氨基酸由ESM-2编码，PTM令牌则通过自定义嵌入层处理。t-SNE可视化显示，模型能清晰区分野生型与PTM修饰序列，且同类PTM（如磷酸化、乙酰化）令牌在嵌入空间聚集。在磷酸化位点预测任务中，其性能媲美ESM-2-3B，验证了通用性。

下游任务验证：在疾病关联预测中，PTM-Mamba显著优于基线模型（如PTM-Transformer），精准识别STAT3磷酸化等致癌修饰；在药物靶点预测中，其F1分数与马修斯相关系数（MCC）表现突出；针对PTM对PPI的调控效应预测，模型准确率超越结构感知的PTM-SaProt，表明序列建模对PTM动态的独特优势。

零样本PTM发现：通过分析掩码位置的预测logits，模型成功预测UniProt序列Q02261中丝氨酸的磷酸化修饰，以及Q4L7X2中半胱氨酸的二酰基甘油化修饰，为无标注数据下的PTM生物学研究开辟新途径。

结论与展望：PTM-Mamba首次实现了PTM-aware的蛋白质序列建模，为精准医疗提供了新工具。未来可通过质谱数据库扩展训练数据，并探索PTM修饰的结构预测及靶向药物设计。这一突破性模型将重塑蛋白质组学分析范式，推动疾病机制研究与治疗创新。