RNU2-2 基因突变：引发严重神经发育障碍与癫痫的 “幕后黑手”

《Nature Genetics》：Mutations in the small nuclear RNA gene RNU2-2 cause a severe neurodevelopmental disorder with prominent epilepsy

为探索非编码基因是否为神经发育障碍（NDDs）病因，研究人员分析 100,000 Genomes Project 数据。发现 RNU2-2 基因反复出现的生殖系突变，会导致一种相关疾病。这一成果巩固了主要剪接体 snRNAs 在 NDDs 病因学中的作用。

　　在生命的微观世界里，基因就像精密的代码，掌控着人体的生长、发育和各种生命活动。然而，当这些代码出现错误时，就可能引发各种疾病。神经发育障碍（Neurodevelopmental Disorders，NDDs）就是一类因基因异常导致的疾病，严重影响患者的生活质量，给家庭和社会带来沉重负担。目前，虽然已经确定了 4000 多个与罕见病相关的致病基因，但其中非编码基因仅 69 个，对于非编码基因在 NDDs 中的作用，科学家们还知之甚少。为了填补这一知识空白，来自多个研究机构的研究人员，包括英国剑桥大学、美国西奈山伊坎医学院等，展开了深入研究。最终，研究成果发表在《Nature Genetics》上。
这项研究的意义重大，它不仅发现了 RNU2-2 基因突变与严重神经发育障碍和癫痫之间的关联，还进一步证实了主要剪接体 snRNAs 在 NDDs 病因学中的重要作用，为深入理解 NDDs 的发病机制提供了新的线索，也为未来开发针对性的诊断和治疗方法奠定了基础。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是遗传关联分析，通过 BeviMed 遗传关联方法，对比病例组和对照组的罕见变异基因型，筛选与 NDDs 相关的基因；其次是对多种队列进行研究，如 100KGP、NBR 等多个罕见病数据集，扩大样本量以验证结果；还利用了 RNA 测序（RNA-seq）技术，分析基因表达和剪接情况。
研究结果如下：

1. RNU2-2 基因与 NDDs 的关联：通过对 100,000 Genomes Project（100KGP）数据的分析，研究人员发现 RNU2-2 基因（之前被认为是假基因 RNU2-2P）与神经发育异常（Neurodevelopmental abnormality，NDA）存在显著关联。两个位于 RNU2-2 基因 5' 端的单核苷酸变异（n.4G>A 和 n.35A>G），其贝叶斯后验致病性概率（Posterior Probability of Pathogenicity，PPP）大于 0.5。携带这些变异的 9 个 NDA 病例，其基于人类表型本体（Human Phenotype Ontology，HPO）术语的表型同质性显著高于随机选择的病例，表明 RNU2-2 基因变异与一种独特的 NDD 相关。
2. RNU2-2 基因的表达与功能：RNU2-2 基因编码 U2-2 snRNA，与经典的 RNU2-1 基因有 8 个单核苷酸差异。研究发现，RNU2-2 在全血和血细胞中的表达水平与 RNU2-1 相当，且其转录本 U2-2 能被整合到剪接体中。虽然在患者血液样本中检测到突变的 U2-2 表达，但未发现明显的错配剪接现象。
3. RNU2-2 基因突变的临床特征：研究人员在多个复制队列中确认了 16 例携带 RNU2-2 基因突变的病例，这些病例主要表现为智力障碍、自闭症行为、微头畸形、肌张力减退、癫痫和过度换气等症状。与 RNU4-2 综合征相比，RNU2-2 综合征患者的癫痫发作更早、更严重，且伴有一些独特的表型特征，如严重的全球发育迟缓和过度换气。
4. 突变的起源与影响：通过对 17 个家庭的 trio WGS 数据分析，发现 RNU2-2 致病突变均来自母亲，暗示其可能影响精子发生。对 RNA-seq 数据的分析显示，RNU2-2 基因的两个等位基因在病例中均有较强表达，但在全血中未检测到差异基因表达、差异剪接连接使用或异常剪接模式。
   研究结论与讨论：该研究明确了 RNU2-2 基因突变是导致一种严重神经发育障碍伴显著癫痫的病因。虽然目前尚未完全明确 RNU2-2 基因突变影响剪接的具体机制，但研究人员推测，与隐性剪接障碍不同，这些新发现的显性疾病中广泛的剪接缺陷可能难以检测，因为野生型转录本与经无义介导的衰变（Nonsense-Mediated Decay，NMD）的错配剪接转录本同时表达。未来，需要对神经元干细胞和 RNU4-2、RNU2-2 病理的小鼠模型进行研究，以进一步阐明其发病机制。总之，这项研究为神经发育障碍的研究开辟了新的方向，为后续的诊断和治疗提供了重要的理论依据。