伊布替尼重塑中枢神经系统淋巴瘤髓系细胞免疫抑制微环境的机制研究

本期推荐：研究团队通过人源性CNSL切片培养模型，首次揭示BTKi伊布替尼可重编程肿瘤相关髓系细胞表型，将SPP1+免疫抑制性细胞转化为HLA-DMB+抗原提呈细胞，为CNSL联合CAR-T治疗提供新理论依据。该成果发表于《Leukemia》，创新性解析了免疫特权器官中BTKi的免疫调节机制。

　　

在脑肿瘤治疗领域，中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）因其特殊的免疫豁免环境始终是临床挑战。传统观点认为，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）伊布替尼主要通过阻断B细胞受体信号发挥疗效，但其对肿瘤微环境（TME）的影响，尤其在血脑屏障保护的免疫特权区域仍属未知。德国弗莱堡大学团队在《Leukemia》发表的这项开创性研究，利用人源性肿瘤切片培养模型，首次揭示伊布替尼能重塑CNSL髓系细胞免疫表型，为联合免疫治疗提供新靶点。

研究采用三大关键技术：1）人源性CNSL切片培养系统模拟体内微环境，2）单核RNA测序（snRNA-Seq）解析12,173个核转录谱，3）靶向测序验证MYD88/CD79B等驱动突变。通过对比伊布替尼处理组与DMSO对照组，团队建立多组学分析框架。

在"遗传特征与细胞组成"部分，研究发现切片培养保留原发肿瘤的分子特征，包括MYD88 L265P突变（AF 38%）和9p24.1扩增。snRNA-Seq鉴定9类细胞群，其中髓系细胞占16.3%，而恶性B细胞仅1.2%，与突变频率相符。值得注意的是，伊布替尼组完全清除转录水平可检测的B细胞，暗示其直接抗肿瘤效应。

"髓系细胞表型转换"是核心发现。通过伪时序分析，团队发现伊布替尼诱导髓系细胞从SPP1⁺免疫抑制表型（C1簇）向抗原提呈表型（C2簇）分化。关键标志物SPP1表达下降3.2倍（p<0.001），而HLA-DMB和CIITA表达显著上调。这种转变在非肿瘤性癫痫脑组织切片中同样存在，但效应较弱，提示淋巴瘤微环境可能放大伊布替尼的免疫调节作用。

研究通过"脑脊液验证实验"强化结论。对伊布替尼治疗后进展患者的脑脊液分析显示，髓系细胞中SPP1表达持续受抑，而抗原加工相关基因保持高表达。这种表型稳定性为临床联合治疗提供时间窗口。

讨论部分强调，该研究突破性地证实BTKi在CNSL中存在双重作用机制：既直接杀伤肿瘤细胞，又重塑免疫抑制性髓系微环境。这种将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"的能力，特别有利于增强CAR-T细胞疗法效果。目前临床试验（如NCT04464200）已允许伊布替尼与CAR-T联用，本研究为其提供理论支撑。局限性在于单病例模型和缺乏T细胞互作分析，未来需在PDX模型中验证。

这项研究开辟了CNSL微环境调控的新视角，阐明伊布替尼通过SPP1-HLA-DMB轴重编程髓系细胞的精确机制。其发现不仅解释临床观察到的"BTKi增效现象"，更为设计针对肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的联合策略奠定基础，对改善免疫特权器官肿瘤治疗具有广泛启示意义。