mGluR5在生长抑素阳性中间神经元中的关键作用：为神经性疼痛治疗开辟新路径

《Experimental & Molecular Medicine》：Increased mGluR5 in somatostatin-positive interneurons mediates deactivation of the mPFC in a mouse model of neuropathic pain

为解决神经性疼痛潜在机制不明的问题，研究人员开展了以内侧前额叶皮质（mPFC）中代谢型谷氨酸受体 5（mGluR5）为主题的研究。结果发现 SST 中间神经元中 mGluR5活性增加导致神经性疼痛，该成果为治疗提供新方向。

　　在医学领域，神经性疼痛一直是个棘手的难题。它属于慢性疼痛，患者常常会对正常情况下不会引起疼痛的刺激产生痛感，严重影响生活质量。目前，阿片类药物虽常用，但因其耐受性和成瘾性等副作用，使用受到极大限制。所以，探寻新的治疗方法迫在眉睫，这就需要深入了解神经性疼痛相关的神经生物学改变，可其潜在机制却一直不明确。

在此背景下，首尔国立大学医学院的研究人员展开了相关研究。他们聚焦于内侧前额叶皮质（mPFC），这个区域在神经性疼痛发展过程中会发生多种可塑性变化，其中 5 层锥体神经元活动在疼痛状态下会降低，而代谢型谷氨酸受体 5（mGluR⁵）的活动却会增加。研究人员想要探究 mGluR⁵失活是否能缓解小鼠的神经性疼痛，以及这种失活如何影响 mPFC 的局部回路。该研究成果发表在《Experimental & Molecular Medicine》上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，构建神经性疼痛小鼠模型，通过部分坐骨神经结扎（PSL）手术诱导疼痛；其次，利用电生理学记录，包括制备脑片和进行全细胞记录，来检测神经元的活动变化；还运用了光遗传学技术，通过病毒注射实现对特定神经元的调控；另外，通过构建慢病毒载体并注射，实现 mGluR⁵在特定神经元中的过表达，最后结合行为测试评估疼痛相关症状 。

下面来看具体的研究结果：

• mGluR⁵拮抗剂的镇痛作用：研究人员给小鼠植入套管，在构建 PSL 手术诱导的神经性疼痛模型后，向小鼠左侧 mPFC 注射 mGluR⁵拮抗剂（MTEP）。结果发现，注射 MTEP 显著提高了小鼠的爪 withdrawal 阈值，缓解了机械性异常性疼痛，且这种镇痛效果在 24 小时内消失，表明 MTEP 可有效缓解神经性疼痛症状。
• 抑制性输入的变化及调节：对神经性疼痛小鼠和假手术小鼠进行膜片钳记录。结果显示，神经性疼痛小鼠的锥体神经元自发抑制性突触后电流（sIPSC）频率显著高于假手术小鼠，而幅度不变，说明抑制性神经元活动增强。使用 MTEP 处理后，神经性疼痛小鼠锥体神经元 sIPSC 频率降低至假手术对照组水平，表明 mGluR⁵在神经性疼痛模型小鼠 mPFC 中 5 层锥体神经元抑制性输入增加中起重要作用。
• mGluR⁵激活对抑制性输入的影响：给正常小鼠脑片应用 mGluR⁵激动剂（CHPG），记录 5 层锥体神经元的 sIPSC。发现 CHPG 显著增加了 sIPSC 频率，使其与神经性疼痛状态相当，且幅度未改变，表明 mGluR⁵激活增强了对 5 层锥体神经元的抑制作用。进一步研究发现，在两种抑制锥体神经元的中间神经元中，只有生长抑素（SST）表达的中间神经元在 CHPG 处理后膜电位显著去极化，说明 mPFC 中受 mGluR⁵强烈影响的细胞类型是 SST 中间神经元。
• 神经性疼痛对 SST 中间神经元的影响：研究人员在表达 td - Tomato 的 SST 中间神经元突变小鼠中诱导神经性疼痛，记录其膜电位。结果显示，疼痛模型小鼠 SST 中间神经元的静息膜电位（RMP）显著高于假手术小鼠，使用 MTEP 处理后，这种差异消失；给假手术组和疼痛组小鼠脑片应用 CHPG，假手术组 SST 中间神经元 RMP 被去极化至疼痛组水平，表明 mGluR⁵参与了神经性疼痛状态下 SST 中间神经元的去极化过程。
• 光遗传学抑制 SST 中间神经元的作用：向 SST - Ai14 小鼠注射表达抑制性氯离子泵的病毒，对 SST 中间神经元进行光遗传学抑制。结果发现，在神经性疼痛组小鼠中，抑制 SST 中间神经元的活动可显著降低锥体神经元的 sIPSC 频率，而在假手术组中无明显变化，表明 SST 中间神经元的活动是神经性疼痛状态下锥体神经元 sIPSC 频率增加的关键机制。
• mGluR⁵在 SST 中间神经元中过表达的影响：向 SST - Ai14 小鼠注射过表达 mGluR⁵的慢病毒，结果发现，mGluR⁵过表达组小鼠爪 withdrawal 阈值低于对照组，出现机械性异常性疼痛，且给予 MTEP 后，疼痛阈值升高，表明 SST 中间神经元特异性 mGluR⁵调节可影响痛觉感受，mGluR⁵是预防和治疗神经性疼痛的潜在药物靶点。

综合研究结论与讨论部分，该研究意义重大。研究人员发现 mGluR⁵在 SST 中间神经元中的激活是神经性疼痛发生的重要原因，增强的对锥体神经元的抑制作用导致了疼痛症状。这一发现不仅加深了人们对神经性疼痛神经生物学机制的理解，还为开发针对神经性疼痛的精准药物治疗策略提供了关键理论依据，有望推动未来神经性疼痛治疗领域的重大进展，为饱受神经性疼痛折磨的患者带来新的希望。