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为探究头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中异常表观遗传重塑与肿瘤干性及化疗耐药的关系，研究人员开展了关于泛素特异性肽酶 10（USP10）作用机制的研究。结果发现 USP10/BAZ1A 轴可增强 HNSCC 干性、进展及化疗耐药，BAZ1A 抑制剂能抑制肿瘤。这为 HNSCC 治疗提供新靶点。
在医学领域，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）一直是个棘手的难题。它是头颈部区域常见的恶性肿瘤，全球发病率较高。尽管当前采用手术、放疗和分子靶向治疗等多种手段，但许多患者仍会面临复发或远处转移的困境，预后较差。而且，现有的治疗方法存在诸多局限，化疗耐药问题突出，缺乏有效的早期筛查策略。因此，探寻新的治疗靶点和机制迫在眉睫。
上海交通大学医学院附属第九人民医院等机构的研究人员开展了相关研究。他们发现泛素特异性肽酶 10（USP10）在 HNSCC 组织中上调，且高表达的 USP10 与患者预后不良相关。进一步研究揭示，USP10 通过与 BAZ1A 蛋白相互作用，稳定 BAZ1A，进而增强 HNSCC 的干性、促进肿瘤进展和化疗耐药。同时，研究还表明 BAZ1A 与 SOX2 形成复合物，通过表观遗传重塑激活癌症干细胞（CSCs）相关信号。此外，BAZ1A 特异性抑制剂 BAZ1A - IN - 1 可有效抑制 HNSCC 干性、远端转移和顺铂耐药。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》上，为 HNSCC 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略，具有重要的临床意义。
研究人员在实验过程中用到了多种关键技术方法。在细胞研究方面，进行了细胞培养，使用了多种 HNSCC 细胞系；运用 RNA 提取和实时定量 PCR（RT - qPCR）技术检测基因表达水平；通过蛋白质免疫印迹（Western blotting）分析蛋白表达情况。在分子机制研究中，利用免疫沉淀（IP）和质谱技术筛选与 USP10 相互作用的蛋白；借助染色质免疫共沉淀测序（ChIP - seq）相关技术，如 CUT&Tag 测序、ATAC 测序等，探究基因调控机制。还通过构建动物模型，包括小鼠异种移植模型和斑马鱼模型，在体内研究相关分子的作用。
下面来看具体的研究结果：
- USP10 表达与患者预后的关系：研究人员通过对 10 例 HNSCC 及配对的癌旁正常组织进行免疫组化（IHC）分析，发现 HNSCC 组织中 USP10 蛋白水平显著升高；RT - qPCR 分析也显示肿瘤样本中 USP10 mRNA 水平明显更高。对公共数据集的查询和分析进一步证实了这一点。而且，高 USP10 水平与 HNSCC 患者的临床分期、肿瘤分级和淋巴结转移状态正相关，是患者预后的独立预测指标。
- USP10 对 HNSCC 细胞致癌表型的影响：研究人员将 7 种 HNSCC 细胞系根据 USP10 mRNA 水平分为两组，通过慢病毒介导的感染技术在低表达细胞系中过表达 USP10，利用 CRISPR/Cas9 技术在高表达细胞系中敲除 USP10。结果发现，USP10 敲除会损害细胞生长和集落形成能力，而过表达则显著促进细胞生长。体内实验也表明，USP10 过表达可增强肿瘤生长，缩短小鼠总生存期。
- USP10 对 HNSCC 转移的影响：体外迁移和侵袭实验显示，USP10 敲低显著抑制 HNSCC 细胞迁移和侵袭，而过表达则促进细胞迁移。斑马鱼和小鼠异种移植模型实验表明，USP10 过表达促进癌细胞在体内的转移，敲低则减轻转移负担。
- USP10 与 BAZ1A 的相互作用及对 BAZ1A 的影响：通过质谱和免疫沉淀筛选出与 USP10 相互作用的蛋白 BAZ1A，进一步实验证实 USP10 与 BAZ1A 存在物理结合。USP10 敲低会降低 BAZ1A 蛋白水平，但不影响其 mRNA 水平，过表达则使 BAZ1A 蛋白积累。CHX 实验表明 USP10 敲除显著缩短 BAZ1A 蛋白半衰期，且只有野生型 USP10 能增加 BAZ1A 蛋白水平。体内外实验还证明 USP10 可去除 BAZ1A 的多聚泛素化，稳定其蛋白。
- BAZ1A 在 HNSCC 中的作用及与 USP10 的关系：从 TCGA - HNSC 数据集提取的 BAZ1A 表达数据显示，其在肿瘤样本中高表达。设计 shRNAs 敲低 BAZ1A 后发现，USP10 过表达增强的集落形成和迁移能力会被 BAZ1A 敲低所抑制。体内实验也表明，BAZ1A 敲低可抑制 USP10 过表达导致的肿瘤生长。进一步研究发现，BAZ1A 主要调节 Wnt 和干性相关信号，与肿瘤干性密切相关。
- BAZ1A 与 SOX2 的相互作用及对干性相关信号的激活：研究人员对 BAZ1A 结合区域的转录因子结合基序进行富集分析，发现 SOX2 等转录因子的结合基序显著富集。敲低 SOX2 可抑制 HNSCC 细胞的更新能力，且 BAZ1A 与 SOX2 存在相互作用。CUT&Tag 测序等实验表明，BAZ1A 与 SOX2 在靶基因启动子区域共定位，BAZ1A 可招募 BRD4，促进 H3K27ac 富集，激活干性相关信号。
- 靶向 BAZ1A 对 HNSCC 干性和化疗敏感性的影响：实验发现，野生型 BAZ1A 可保护癌细胞免受 5 - FU 和顺铂诱导的细胞死亡，而 BAZ1A 敲低使 HNSCC 细胞对化疗药物敏感。构建的顺铂耐药细胞系和小鼠模型实验表明，BAZ1A 抑制剂 BAZ1A - IN - 1 可抑制 HNSCC 生长、转移，增强顺铂疗效。
在研究结论和讨论部分，研究人员明确了 USP10 - BAZ1A 轴在 HNSCC 中的重要作用。USP10 通过稳定 BAZ1A，激活干性相关基因，增强肿瘤干性和化疗耐药。BAZ1A - IN - 1 作为 BAZ1A 的特异性抑制剂，展现出抑制顺铂耐药肿瘤生长、增强顺铂疗效的潜力。不过，该研究也存在一些局限性，如需要收集更多样本确定高 USP10 或 BAZ1A 样本，BAZ1A 其他结构域的功能尚不明确，且无法确定适应性免疫反应对 BAZ1A - IN - 1 抗癌效果的贡献。未来可进一步研究靶向 USP10 - BAZ1A 轴能否使 HNSCC 细胞对放疗更敏感，评估 BAZ1A - IN - 1 与放疗的协同作用。总体而言，这项研究揭示了 HNSCC 新的发病机制和潜在治疗靶点，为后续研究和临床治疗提供了重要参考，有望推动 HNSCC 治疗领域的发展。
