通过计算与功能优先排序确定可挽救阿尔茨海默病果蝇和人类细胞模型行为并减少 tau 蛋白的基因

为解决阿尔茨海默病（AD）全基因组关联研究（GWASs）中确定因果基因困难的问题，研究人员开展整合转录组关联研究（TWAS）等的研究。结果确定 123 个候选基因，部分基因在果蝇模型有神经保护作用。该研究为 AD 研究提供新方向。

　　阿尔茨海默病（AD）的全基因组关联研究（GWASs）发现了 70 多个与 AD 风险显著相关的位点，但确定这些位点上真正的致病基因需要系统的功能验证，由于时间和成本的限制，这种验证很少进行。在这里，研究人员将转录组全关联研究（TWAS）与共定位分析、精细定位以及 AD 的 GWAS 变异的额外注释相结合，在已知和提示的 AD 风险位点中确定了 123 个基因。与人类 AD 脑转录组数据的比较证实，这些候选基因中的许多在人类 AD 中表达失调，并且与神经病理学相关。然后，研究人员在两个成熟的果蝇 AD 模型中测试了所有可用的同源基因，这两个模型分别表达野生型 tau 蛋白或分泌型 β- 淀粉样蛋白（β₄₂）。对 60 个可用候选基因的实验扰动确定了 46 个在一个或两个果蝇模型中调节神经元功能障碍的基因。其中 18 个基因的作用与 TWAS 预测一致，即预测会增加人类 AD 风险的错误表达方向会加剧 AD 果蝇模型的行为障碍。逆转其中 11 个基因（MTCH2、ELL、TAP2、HDC、DMWD、MYCL、SLC4A9、ABCA7、CSTF1、PTK2B和CD2AP）的异常下调或上调在体内被证明具有神经保护作用。研究人员进一步研究了MTCH2，发现它调节果蝇大脑中 tau 蛋白的稳态水平，并减少人类神经祖细胞中的 tau 积累。这种系统的、综合的方法有效地对 GWAS 位点上的基因进行了优先排序，并揭示了有前景的与 AD 相关的候选基因，可作为风险因素或治疗干预靶点进一步研究。