基于机器学习解析胃癌衰老相关预后及异质性：探索潜在诊疗新方向

《iScience》：Deciphering aging-associated prognosis and heterogeneity in gastric cancer through a machine learning-driven approach

胃癌（GC）死亡率高且治疗手段有限，缺乏精准预测模型。研究人员开展 “通过机器学习方法解析胃癌衰老相关预后及异质性” 的研究。他们构建衰老相关指数（AAI），识别两种分子亚型，揭示关键靶点和潜在药物。该研究为 GC 治疗提供新思路。

　　

研究背景

在医学领域，胃癌（Gastric Cancer，GC）是一个极为棘手的难题。它是全球最致命的恶性肿瘤之一，在癌症相关死亡原因中位居第五 。仅在东亚地区，每年就有超过百万的新增病例。GC 的高死亡率令人担忧，这主要是因为其肿瘤进展迅速，临床表现多样，而且对现有治疗手段的反应有限。尽管内镜检测、胃切除术、化疗（CT）和放化疗（CRT）等干预措施已被应用，但患者的治疗效果依旧不佳，目前仍缺乏能够准确将 GC 患者分层为不同风险亚组的预测模型。因此，寻找新的治疗靶点、开发有效的风险分层模型，对改善患者的预后至关重要。

随着全球人口老龄化的加剧，衰老与癌症之间的关系受到越来越多的关注。衰老的多个特征，如基因组不稳定、端粒磨损、表观遗传改变等，都与癌症的发生发展密切相关。而且，衰老和癌症在基本机制上存在重叠，年龄相关的组织变化为肿瘤的进展提供了适宜的环境 。已有研究显示，GC 具有年龄相关的特征，患者的总生存期（Overall Survival，OS）与年龄呈负相关，不同年龄组之间存在显著的分子差异。然而，衰老与 GC 之间的关系尚未被充分探索，衰老相关模式在 GC 发病机制中的具体作用也有待深入研究。

为了解决这些问题，来自中山大学附属第七医院临床大数据研究中心等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《iScience》杂志上。

研究方法

研究人员使用了多种关键技术方法。首先，从公共数据库收集数据，包括 TCGA-STAD 队列的 196 例 GC 肿瘤样本的多组学数据作为训练集，以及 GSE62254 和 GSE26899 队列作为验证集。通过对这些数据的分析，他们进行了一系列操作。利用 R 语言中的相关包，如 “survival”“glmnet” 等进行统计分析，构建并验证衰老相关特征；运用 “consensusClusterplus” 等包进行无监督聚类，发现和验证分子亚型；借助 “RTN”“RedeR” 等包构建调控网络并进行主调节因子分析；使用 ESTIMATE 和 MCPcounter 算法评估肿瘤浸润模式；从 CellMinerCDB 数据库获取药物活性数据进行药物敏感性分析。

研究结果

1. 衰老相关特征在 GC 患者中的模式：研究人员分析了 445 个衰老相关基因，在 TCGA-STAD 训练集中，他们识别出 103 个差异表达的衰老相关特征基因，其中 92 个在 GC 肿瘤样本中上调，11 个下调 。功能注释表明，这些基因显著富集在 NF-κB 信号通路、细胞衰老和 DNA 损伤结合等生物学途径中。此外，遗传突变分析显示，约 90% 的 GC 样本存在变异突变，TP53 的突变率最高。
2. 基于衰老相关特征构建预后风险模型：通过单变量 Cox 回归分析和 LASSO 回归模型，研究人员筛选出 20 个基因构建预后模型，并引入衰老相关指数（Aging-Associated Index，AAI） 。AAI 得分在肿瘤分期、淋巴结转移、肿瘤转移和生存状态等关键临床因素中存在显著差异。而且，AAI 是 GC 患者的独立预后指标，高 AAI 患者从辅助化疗中显著获益，但对免疫治疗更具抗性。
3. AAI 在多数据集的预后价值验证：通过 Kaplan-Meier（KM）曲线分析，研究人员发现高 AAI 评分的 GC 患者生存率显著更低，在多个数据集（TCGA-STAD、GSE62254 和 GSE26899）中均得到验证 。在单细胞数据集（GSE163558）中，AAI 在巨噬细胞和单核细胞中高度富集，且与肿瘤转移状态相关，提示其可作为肿瘤进展和转移的预测工具。
4. 两种分子亚型的鉴定：利用无监督聚类，研究人员识别出两种衰老相关的分子亚型 Cluster1 和 Cluster2 。Cluster2 患者的 OS 和无病生存期（Disease-Free Survival，DFS）明显更差。与其他亚型系统比较发现，Cluster2 肿瘤大多富集在间充质表型（Mesenchymal Phenotype，MP）、基因组稳定性（Genomic Stability，GS）和弥漫性簇中。
5. 分子亚型的多组学特征：对两种分子亚型进行多组学分析发现，Cluster2 患者的 AAI 评分更高，年龄更年轻，且具有高甲基化和低体细胞拷贝数改变（Somatic Copy Number Alterations，SCNAs）的特征 。基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）显示，Cluster2 中上皮 - 间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）、VEGF、免疫相关途径和基质含量升高，而 Cluster1 中细胞周期相关特征基因显著上调。免疫浸润分析表明，Cluster2 的免疫细胞比例更高，免疫和基质评分更高，而 Cluster1 的肿瘤纯度更高。
6. 亚型特异性调控网络的构建：构建亚型特异性调控网络，研究人员发现 ELK3 和 SOX7 是驱动 Cluster2 进展的关键转录因子（Transcription Factor，TF） 。高表达这两种 TF 的患者生存结局最差，且它们在 Cluster2 中显著上调。此外，基于 ELK3 和 SOX7 表达水平的 ROC 曲线显示出对 GC 分子亚型分类的高预测准确性。
7. 药物敏感性分析：针对关键的主调节 TF 进行药物敏感性分析，研究发现 ELK3 表达可预测对多种 FDA 批准药物（如阿昔替尼、达卡巴嗪、克唑替尼和长春新碱）的敏感性 。这些药物的活性与 ELK3 和 SOX7 的表达水平密切相关，为 GC 的个性化治疗提供了潜在的药物选择。

研究结论与讨论

本研究通过综合分析衰老相关模式，构建了一种新的预后模型，并识别出两种具有明确多组学特征的 GC 分子亚型 。研究确定了 ELK3 和 SOX7 这两个潜在的可药物靶点，为 GC 患者的个体化治疗提供了支持。同时，研究提供的共享预后模型和分子亚型分类器（https://jli-bioinfo.shinyapps.io/AAI_Aging/），为在其他数据集探索衰老相关特征提供了资源。

然而，该研究也存在一定的局限性。虽然 AAI 预后模型和 GC 分子亚型已在多个数据集中得到验证，但这仍是一项回顾性分析，需要在更大规模、多中心的前瞻性队列中进行验证，以确认其临床实用性。此外，基于已识别的主调节 TF 的药物敏感性预测，需要在 GC 细胞系模型中进行实验验证，以证实其治疗潜力。

尽管存在不足，但本研究为 GC 的治疗提供了新的视角和方向。通过深入了解衰老相关过程与 GC 肿瘤异质性之间的复杂联系，有望开发出更个性化、更有效的治疗策略，推动精准肿瘤学的发展，改善 GC 患者的预后。