丝状模糊外壳对 α- 突触核蛋白病理传播活动至关重要：潜在的突触核蛋白病治疗新靶点

为探究 α- 突触核蛋白（α-synuclein）传播和扩散的分子机制，研究人员以 α-synuclein 预形成纤维（preformed fibrils）为病理种子开展研究。结果发现纤维多态性影响传播活性，模糊外壳起关键作用。该研究为突触核蛋白病治疗提供潜在靶点。

　　α- 突触核蛋白（α-synuclein）的传播和扩散是突触核蛋白病（synucleinopathies）的标志性特征，但其分子机制仍不明确。研究人员利用 α-synuclein 预形成纤维（preformed fibrils）作为病理种子，观察到在连续传代过程中神经元传播活性逐渐下降。从初代就识别出纤维多态性：具有较高神经元播种活性的 mini-P 和加速重组 α-synuclein 聚集的 mini-S。传代过程中它们比例的变化解释了传播活性的整体下降。冷冻电镜（Cryoelectron microscopy）和固态核磁共振（solid-state nuclear magnetic resonance）显示，这两种纤维核心区域相似，但模糊外壳的柔韧性不同。模糊外壳与纤维核心之间的相互作用极大地影响了神经元传播，氢 / 氘交换质谱（hydrogen/deuterium exchange mass spectrometry）进一步支持了这一模型。一种 mini-P 特异性抗体在人类突触核蛋白病新传播的脑区中识别出活性纤维类型。这项研究突出了模糊外壳在病理性蛋白质传播中的关键作用，并表明它可能是突触核蛋白病的潜在治疗靶点。