白细胞介素网络失调驱动阿尔茨海默病免疫异质性：基于免疫基因组学的亚组分类与预测模型构建

《BMC Neurology》：Dysregulated interleukin networks drive immune heterogeneity in Alzheimer’s disease: an immunogenomic approach to subgroup classification and predictive modeling

为探究白细胞介素及其受体在阿尔茨海默病（AD）患者中的差异表达及潜在作用，研究人员分析相关数据集开展研究。结果发现 AD 患者中白细胞介素及其受体显著上调，且存在不同免疫亚组。该研究为 AD 免疫机制及个性化治疗提供了新思路。

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一种令人谈之色变的神经退行性疾病，它就像大脑中的 “橡皮擦”，无情地擦去患者的记忆，使他们逐渐失去认知能力，生活无法自理。全球有无数家庭深受其害，给社会和家庭带来了沉重的负担。尽管科研人员在 AD 研究领域不断探索，但 AD 的发病机制仍如同迷雾一般，尚未完全明晰。目前对 AD 的分类方式虽多，但却缺乏对白细胞介素网络动态和免疫基因组特征的整合。而且白细胞介素在 AD 中的作用复杂多样，其信号失调与 AD 的神经炎症、神经元损伤等病理过程紧密相关。为了深入了解 AD 的免疫机制，找到更有效的诊断和治疗方法，来自广州中医药大学等研究机构的研究人员开展了相关研究，其研究成果发表在《BMC Neurology》上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：从 GEO 数据库获取 GSE48350 和 GSE132903 两个队列的样本数据。利用单样本基因集富集分析（single-sample Gene Set Enrichment Analysis，ssGSEA）算法，计算白细胞介素相关通路得分；通过 limma 包识别差异表达的白细胞介素相关基因（differentially expressed interleukin-related genes，DIGs） ；运用 LASSO 回归和逻辑回归筛选关键基因；借助 ConsensusClusterPlus 包进行聚类分析等。

研究结果

1. 白细胞介素水平的富集分析和差异表达：通过 ssGSEA 评分发现，AD 患者中白细胞介素及其受体的表达水平显著高于正常对照组。共鉴定出 23 个 DIGs，这些基因在 AD 患者和正常人群中的表达模式差异明显，多个白细胞介素及其受体在 AD 患者中呈现上调趋势12。
2. 蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络和富集分析：构建的 PPI 网络显示，差异表达的白细胞介素相关基因之间存在广泛的相互连接。富集分析表明，这些基因主要参与免疫信号通路，特别是 JAK-STAT 通路和细胞因子介导的信号传导，且许多相关蛋白与细胞膜相关13。
3. 关键白细胞介素基因的识别和列线图构建：经 LASSO 回归和逻辑回归分析，确定了 8 个关键白细胞介素基因（IL1R2、IFNLR1、IL10RA、IL4R、IL1RL2、IL22RA1、IL5 和 IL12A）。基于这些基因构建的预测列线图在训练集和验证集上都展现出了良好的预测能力，其 AUC 分别为 0.882 和 0.837 45。
4. AD 患者的无监督聚类分析：根据白细胞介素相关差异表达基因对 AD 患者进行无监督聚类，可将患者分为 C1 和 C2 两个亚组。这两个亚组的基因表达模式不同，部分白细胞介素相关基因在两个亚组中的表达存在显著差异，这表明 AD 患者存在生物学异质性67。
5. AD 亚组中的免疫细胞浸润和免疫相关通路活性：与正常对照组相比，AD 组多种免疫细胞浸润水平更高。C2 亚组相较于 C1 亚组，部分免疫细胞（如 aDC、CD8 T 细胞等）浸润水平更高，且多个免疫相关通路（如细胞因子受体、白细胞介素受体等相关通路）活性更强，说明 C2 亚组免疫反应更强烈8。
6. 白细胞介素相关 AD 亚组的差异表达和基因集富集分析（GSEA）：分析两个 AD 亚组（C1 和 C2）之间的差异表达基因（DEGs），发现 C2 亚组有 1040 个基因上调，749 个基因下调。GSEA 结果显示，C1 亚组和 C2 亚组富集的通路存在差异，这进一步证实了两个亚组的分子异质性9。

研究结论与讨论

该研究证实了白细胞介素及其受体在 AD 患者中显著上调，并且基于白细胞介素相关基因表达模式可将 AD 患者分为不同亚组，各亚组具有不同的免疫特征和通路活性。研究构建的预测列线图能够基于白细胞介素基因表达有效分层 AD 患者，为临床决策和治疗规划提供了新的思路。然而，研究也存在一定局限性，如转录组数据的横断面性质无法明确亚组代表的是不同疾病实体还是免疫激活的不同阶段，缺乏脑组织的组织学验证，预测模型的临床实用性还需在不同种族人群中进行前瞻性验证等。

总体而言，这项研究为 AD 的免疫机制研究提供了重要线索，有助于进一步理解 AD 的发病机制，为开发针对 AD 患者的个性化治疗策略和寻找潜在生物标志物奠定了基础，推动了 AD 治疗领域的发展。