综述：妊娠相关乳腺癌发病率的系统评价和荟萃分析

这篇系统评价和荟萃分析研究了妊娠相关乳腺癌（PABC）的全球发病率。通过检索多个数据库，纳入 22 项研究，发现全球 PABC 发病率为每 10 万例妊娠 19.2 例，且呈上升趋势，不同地区发病率存在差异，为该领域研究和防控提供了重要参考。

　　

一、引言

妊娠相关乳腺癌（Pregnancy-Associated Breast Cancer，PABC）是一种特殊类型的乳腺癌，发生于孕期或产后 1 年内。它在所有乳腺癌病例中占比 0.2% - 3.8% ，在 30 岁以下乳腺癌患者中占比 10% - 20% ，西方国家每 10000 - 3000 例分娩中约有 1 例 PABC 。

PABC 患者预后较差，原因包括患者相对年轻、诊断时肿瘤分期更晚、淋巴结转移率高、雌激素受体阴性（ER 阴性）和孕激素受体阴性（PR 阴性）病例比例高、HER2 表达率高等。而且，孕期乳房组织变化易掩盖病情，导致诊断延迟；许多女性孕期推迟乳腺癌筛查，且孕期和哺乳期乳房组织密度增加，也增加了早期检测的难度。

随着平均结婚和怀孕年龄上升，PABC 发病率可能随之增加。因此，本研究旨在通过系统评价和荟萃分析，探究 PABC 的全球发病率。

二、研究方法

1. 研究设计：本研究遵循 PRISMA 指南和 Cochrane 干预系统评价手册，已在 PROSPERO 注册（ID：CRD42023484980）。
2. 检索策略：全面检索 PubMed、Scopus 和 Web of Science 三大国际数据库，并用 Google Scholar 进行补充检索。检索关键词包括 “Pregnancy”“Breast Tumor”“Breast Cancer” 等，不限时间，筛选出英文全文、以人为研究对象且包含女性参与者的研究。
3. 纳入与排除标准：纳入标准为英文全文、队列研究、包含 PABC 发病率数据；排除重复文章、综述、临床试验等。
4. 研究选择与数据收集：检索到的文章导入 EndNote20 软件，去除重复项，初筛排除不相关研究，再对剩余文章全文精读并提取数据。
5. 数据特征：提取的数据包括研究发表年份、第一作者姓名、研究国家、研究人群、研究设计、抽样方法、PABC 定义、样本量、PABC 病例数、发病率及 95% 置信区间（CI）。
6. 单个研究的偏倚风险评估：使用纽卡斯尔 - 渥太华量表（Newcastle–Ottawa scale，NOS）评估研究方法学质量，0 - 3 分为低质量，4 - 6 分为中等质量，7 分及以上为高质量。
7. 统计分析：用 I2 统计量和卡方检验评估研究间异质性，存在显著异质性时采用随机效应模型合并数据。进行亚组分析、漏斗图、Egger 检验和 Begg 检验评估发表偏倚，还进行累积分析研究时间趋势、敏感性分析评估单个研究对发病率估计的影响，使用 Stata 17 软件分析数据。

三、研究结果

1. 研究选择：共检索到 5501 项研究，去除重复项后剩余 4416 项，经筛选排除 4223 项，最终 22 项研究纳入荟萃分析。
2. 研究特征：纳入研究共涉及 51944490 名女性，确诊 PABC 病例 7267 例。样本量最小为 50412 人，最大为 11846300 人。研究发表时间跨度从 1969 年到 2022 年，美国和澳大利亚的研究最多，各有 4 项。多数研究考察孕期和产后 1 年内的 PABC 发病率，少数仅关注孕期或产后 1 年的数据。
3. 综合结果：随机效应模型合并 22 项研究数据，全球 PABC 发病率为每 10 万例妊娠 19.2 例（95% CI：16.1 - 22.2）。
4. 研究的偏倚风险：根据 NOS 量表，6 项（27.3%）研究为中等质量，16 项（72.7%）为高质量。多数研究使用基于人群的数据，这可能是高质量研究占比较高的原因。
5. 研究间的异质性：I2 统计量显示研究间存在显著异质性（I2 = 98.9%），卡方检验结果也表明异质性显著（异质性卡方 = 1983.03，自由度 = 21，p < 0.001），因此采用随机效应模型。
6. 发表偏倚：漏斗图显示不对称，Egger 检验表明存在显著发表偏倚（z = 4.73，p = 0.001），但 Begg 检验不支持发表偏倚的存在（z = 0.56，p = 0.573），总体证据倾向于存在发表偏倚。
7. 累积荟萃分析：累积分析显示，PABC 发病率随时间上升，从 1969 年的每 10 万例妊娠 13.3 例增加到 2022 年的 19.2 例。
8. 敏感性分析：排除 Shechter Maor G 等人的研究后，PABC 发病率最高（19.92，95% CI：16.4 - 23.4 每 10 万例）；排除 Parazzini F 等人的研究后，发病率最低（18.07，95% CI：15.1 - 21.0 每 10 万例）。
9. 亚组分析：按大洲分析，美洲 PABC 发病率为每 10 万例妊娠 14.4 例（95% CI：9.8 - 19.0），欧洲为 21.2 例（95% CI：16.9 - 25.5），亚洲为 20.1 例（95% CI：13.9 - 26.3），澳大利亚和大洋洲为 18.7 例（95% CI：7.1 - 30.3），非洲为 27.4 例（95% CI：13.1 - 41.8）。按 PABC 定义分析，将孕期（妊娠期乳腺癌，Gestational Breast Cancer，GBC）或产后 1 年（Postpartum，PP）确诊的乳腺癌定义为 PABC 的研究组，发病率为 23.9 例（95% CI：20.3 - 27.6 每 10 万例）；仅将孕期确诊定义为 PABC 的研究组，发病率为 7.0 例（95% CI：6.0 - 7.9 每 10 万例）；仅关注产后 1 年确诊的研究组，发病率为 22.3 例（95% CI：20.6 - 24.1 每 10 万例）。

四、讨论

1. 发病率估计与地区差异：本研究纳入 22 篇文章，估计 PABC 全球发病率为每 10 万例妊娠 19.2 例，但不同大洲发病率存在差异。非洲发病率最高，美洲最低。不过，本研究中非洲和亚洲的研究较少，可能影响结论的准确性，还需更多研究确定不同地区发病率差异。
2. 发病率上升趋势及原因：近几十年来，PABC 发病率呈上升趋势。这与乳腺癌整体发病率上升有关，多种因素如乳腺癌家族史、BRCA 基因突变、绝经晚、怀孕晚或未怀孕、肥胖、激素替代疗法等都与乳腺癌发展相关，这些风险因素在社会中的增加可能导致癌症发病率上升。此外，不同地区风险因素的流行程度和乳腺癌筛查质量不同，也可能造成发病率差异。
3. PABC 的特点与影响因素：乳腺癌在年轻女性中的发病率自 20 世纪 90 年代以来增加了 16%，PABC 作为乳腺癌的一种特殊类型，部分病例的增加可归因于相关风险因素的变化。许多乳腺癌具有激素依赖性，孕期和哺乳期的生理变化，如激素水平升高、免疫系统改变等，可能增加恶性肿瘤发生的概率。PABC 常伴有较大肿瘤尺寸和较高的淋巴结侵犯倾向，且三阴性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer，TNBC）表型在 PABC 中占比约 30% - 40%，高于初产女性患的乳腺癌。
4. 研究的意义、优势与局限性：PABC 预后差、死亡率高，本研究为政策制定者和医疗专家提供了有价值的数据。其优势在于首次报道 PABC 全球发病率，并评估了时间趋势、地区差异和进行了敏感性分析。但研究存在局限性，如 PABC 定义在不同研究中存在差异，非洲和亚洲研究数量有限影响结果的普遍性，且存在发表偏倚，结果推广需谨慎。

五、结论

本研究表明，PABC 全球发病率为每 10 万例妊娠 19.2 例，近几十年来呈缓慢上升趋势。发展中国家（亚洲和非洲国家）的发病率似乎略高于发达国家（北美、欧洲和澳大利亚），但还需要更多研究来确定这一结论。