以色列国家克雅氏病研究生物样本库：多主体协作构建罕见病科研平台的创新之举

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：National Creutzfeldt–Jakob disease research biobank, a novel approach to the establishment of the scientific platform: collaboration between patient advocacy group, scientists, regulators and physicians

克雅氏病（CJD）研究面临样本不足等难题，以色列研究人员开展了 CJD 生物样本库相关研究。他们建立多方协作平台，招募 250 名参与者。该研究为攻克 CJD 提供新思路，有望推动其他罕见病研究。

　　

研究背景

在神秘的医学领域，克雅氏病（Creutzfeldt–Jakob disease，CJD）宛如一颗难以攻克的 “顽石”，让科研人员和医疗工作者们费尽心思。CJD 是一种极为罕见却极具破坏力的神经退行性疾病，由朊蛋白（prion proteins）异常聚集引发。这种疾病如同 “生命的倒计时器”，病情进展迅速，会使患者的神经系统严重受损，最终走向死亡。

从全球范围来看，CJD 的发病率为每年每百万人中出现 1 - 2 例新病例，但地区差异明显。例如在欧洲部分国家，发病率为每百万人 1.4 例，而斯洛伐克某些地区的发病率则更高。在 CJD 的众多类型中，大部分是散发性的，约占 85%；剩下的 10 - 15% 由遗传因素导致，其中携带 E200K 突变的遗传克雅氏病（genetic CJD，gCJD）最为常见。在以色列，由于存在大量利比亚和突尼斯裔犹太人社区，gCJD 的发病率明显高于全球平均水平，约为每年 1/250,000。

然而，对 CJD 这类罕见病的研究困难重重。一方面，其发病率低，难以收集到足够数量的患者样本，这就如同巧妇难为无米之炊，严重阻碍了对疾病进展的深入了解和治疗方案的探索。另一方面，罕见病普遍存在高度异质性，缺乏统一的诊断标准和治疗方法，样本量小的研究往往难以得出可靠结论。此外，gCJD 发病年龄差异大，为临床试验的设计带来了巨大挑战，制药公司也因市场潜力小、研发成本高而对投资开发相关治疗药物望而却步。

为了打破这些困境，推动 CJD 研究取得进展，以色列的研究人员决定另辟蹊径，开展了一项极具创新性的研究。

研究机构及研究内容

来自以色列的 Negev 生物样本库（Negev BioBank，NBB）、Clalit 健康服务机构、以色列克雅氏病基金会、以色列国家研究生物样本库（Israeli National BioBank for Research，MIDGAM）以及以色列卫生部携手合作，共同开启了 CJD 生物样本库的研究项目。

他们的目标是建立一个包含 500 名参与者的样本库，这些参与者涵盖临床确诊病例、E200K 突变的确诊携带者，以及他们的一级和二级亲属。在项目的试点阶段，研究人员成功招募了 250 名参与者，每个家庭的参与人数在 1 - 25 人之间。

技术方法

研究人员采用了多种关键技术方法。在样本采集方面，由经过专门训练的 NBB 团队严格按照规范流程，收集参与者的尿液、拭子、血液等样本，之后迅速运输至 NBB 进行处理，并将样本存储在 - 80℃的专用冰箱中。同时，通过对参与者进行详细的信息登记，构建了包含临床数据、生物信息和环境信息的综合数据库。此外，利用先进的基因检测技术，对参与者的遗传信息进行分析，从而确定其携带疾病相关突变的可能性8912。

研究结果

1. 协作模式成果显著：建立了独特的多方协作模式，各参与方充分发挥自身优势。NBB 凭借其与医疗机构和大学的合作，为研究提供了丰富的样本资源和临床数据；以色列克雅氏病基金会积极招募参与者，搭建起研究人员与患者群体沟通的桥梁；MIDGAM 在解决专业和伦理问题方面发挥重要作用；以色列卫生部则提供监管支持，保障研究在合法合规的框架内进行。这种协作模式通过实施双重参与策略，不仅吸引了大量参与者，还吸引了全球研究人员，为研究积累了丰富的数据资源123。
2. 样本库目标逐步达成
   • 知识共享平台构建：研究人员需将研究结果反馈给生物样本库，形成了知识共享的良好氛围，促进了研究思路的交流。
   • 综合数据存储：建立了涵盖临床、生物和环境信息的综合数据库。临床数据来自 Clalit 健康服务机构的电子病历，生物信息源于样本研究结果，环境信息则通过参与者填写的问卷收集，为全面研究 CJD 提供了丰富的数据支持456。
   • 推动学术研究发展：与全球知名科学家合作，开展多系统研究，涉及 CJD 的生物标志物、发病诱因、潜伏期、早期诊断、治疗靶点和预防等多个方面，为深入了解疾病机制和开发新的治疗方法奠定了基础。
   • 助力产业研发：与制药和生物技术行业合作，推动学术界和产业界的联合项目，加速生物标志物和药物的开发进程7。
3. 参与者特征分析：对 250 名参与者的年龄、性别、亲属关系和携带状态等进行分析发现，不同年龄组和性别的参与者分布存在差异。在已知携带状态的参与者中，无症状携带者占比较大；而大部分参与者（174 人）的携带状态未知，其中 135 人有 50% 的可能性是携带者。这一结果凸显了遗传分析在明确疾病传播风险方面的重要性101113。

研究结论与讨论

这项研究成果意义重大。首先，它为 CJD 研究提供了一个创新的协作平台，通过整合各方资源，有效解决了罕见病研究样本不足和异质性大的难题，为攻克 CJD 带来了新的希望。其次，这种协作模式具有很强的可扩展性和借鉴性，有望为其他罕见病的研究提供有益的参考，推动整个罕见病研究领域的发展。此外，通过对参与者的深入研究，进一步明确了 CJD 在特定人群中的遗传特征和分布规律，为疾病的早期诊断和预防提供了重要依据。

然而，研究过程中也面临一些挑战。例如，部分参与者对自身携带 gCJD 基因的结果存在担忧，导致 95% 的参与者选择不了解自己的遗传状态。这提示在未来的研究中，需要更加注重参与者的心理和伦理需求，加强遗传咨询服务，消除他们的顾虑。

总体而言，以色列国家克雅氏病研究生物样本库的建立，是罕见病研究领域的一次大胆创新和积极尝试。它为我们打开了一扇了解 CJD 的新窗口，也为后续的研究和治疗指明了方向。相信在各方的共同努力下，攻克 CJD 这一罕见病难题的日子不再遥远，也将为更多罕见病患者带来康复的希望。