皮肤微生物群、细胞因子与 2 型糖尿病（T2DM）的关联：孟德尔随机化研究揭示关键机制与潜在防治新方向

《Nutrition & Metabolism》：Unveiling the interplay among skin microbiota, cytokines, and T2DM: an insightful Mendelian randomization study

为探究皮肤微生物组、炎症反应与 2 型糖尿病（T2DM）的因果关系，研究人员开展了孟德尔随机化研究。结果发现皮肤微生物群部分 taxa 与 T2DM 风险相关，巨噬细胞集落刺激因子 1（M-CSF-1）等细胞因子起关键作用。该研究为 T2DM 防治提供新思路。

　　在健康医学领域，2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）已成为全球范围内日益严峻的公共卫生挑战。据国际糖尿病联盟（IDF）数据，全球糖尿病患者比例持续攀升，预计到 2045 年将接近 7 亿人。T2DM 是一种与遗传、环境和行为因素紧密相关的慢性代谢疾病，不健康的生活方式，如高热量饮食、缺乏运动和肥胖，会导致胰岛素抵抗和胰腺 β 细胞功能障碍，进而引发血糖异常。近年来，研究发现先天免疫系统在 T2DM 的病理生理过程中起着关键作用，同时微生物组的失调也被证实与 T2DM 的发病密切相关。

皮肤作为人体最大的器官，其表面覆盖着复杂多样的微生物群落，这些微生物不仅为人体提供物理保护，还与宿主的免疫系统密切互动。以往关于 T2DM 和微生物群落的研究大多集中在肠道微生物群，而对皮肤菌群与 T2DM 关系的探索相对较少。目前尚不清楚皮肤微生物组与 T2DM 之间是否存在直接的因果关系，以及这种关系是否受到体内炎症反应的调节。因此，开展此项研究对于填补该领域的知识空白、优化 T2DM 的预防和治疗策略具有重要意义。

大连医科大学附属第一医院等机构的研究人员开展了一项孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）研究，旨在揭示皮肤微生物群、细胞因子与 T2DM 之间的复杂关联，并探索潜在的调节机制。该研究成果发表在《Nutrition & Metabolism》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，从公开的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）数据库获取皮肤微生物组、91 种炎症细胞因子和 T2DM 的相关数据，主要使用欧洲人群的汇总数据以避免人群异质性偏差。其次，运用两样本 MR 和多变量 MR 方法进行分析，在分析过程中，使用遗传变异作为工具变量，并通过一系列严格的筛选过程确保工具变量符合 MR 假设，采用随机效应模型逆方差加权（IVW）法作为主要研究方法，并结合 MR-Egger 回归、加权中位数法等进行敏感性分析。

研究结果如下：

• 单变量 MR 分析：在皮肤微生物群方面，研究发现不同队列中多种皮肤微生物分类群与 T2DM 存在因果关系。在 POP 序列中，不动杆菌属、α- 变形菌纲和 ASV005 [颗粒丙酸杆菌] 是 T2DM 的危险因素；而变形菌门、水栖菌属和 ASV006 [人葡萄球菌] 则对 T2DM 具有保护作用。在 KORA FF4 队列中，ASV072 [黏滑罗氏菌] 和拟杆菌属增加 T2DM 风险，而梭菌目则具有保护作用。在炎症细胞因子方面，巨噬细胞集落刺激因子 1（M-CSF-1）、肿瘤坏死因子受体超家族成员 9（TNFRSF9）水平的升高会增加 T2DM 风险；尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）和 C-C 基序趋化因子 28（CCL28）则可降低 T2DM 风险。
• 正向皮肤微生物群、正向炎症细胞因子及反向孟德尔分析：IVW 结果显示 ASV072 [黏滑罗氏菌] 与 M-CSF-1 水平存在因果关系，反向 MR 结果表明二者之间不存在反向因果关系。
• 多变量 MR 分析：调整 M-CSF-1 水平后，ASV072 [黏滑罗氏菌] 与 T2DM 之间原本显著的因果关系不再存在，而 M-CSF-1 与 T2DM 的因果关系依然稳健，这表明 M-CSF-1 在 ASV072 [黏滑罗氏菌] 与 T2DM 的关系中起关键的中介作用。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次利用 MR 方法分析皮肤微生物群落与 T2DM 的因果关系，发现一系列特定微生物群落与 T2DM 风险密切相关，且 M-CSF-1 等细胞因子在其中发挥重要作用。这不仅拓宽了人们对皮肤微生物群在 T2DM 发病机制中作用的理解，也为未来基于微生物群落调节的 T2DM 预防和治疗策略的开发提供了坚实的科学依据。

然而，该研究也存在一定局限性。尽管 MR 方法能有效减少混杂因素的偏差，但无法完全消除，研究结果依赖于工具变量的有效性。而且研究数据主要来自欧洲血统个体，其结果对其他人群的适用性有待进一步验证。此外，研究未涵盖未知或未培养的微生物菌群，限制了对微生物群落复杂性的全面理解。尽管如此，该研究依然具有开创性意义，其发现皮肤微生物群有望成为 T2DM 的潜在生物标志物，为个性化预防策略提供了新方向，同时也为基于调节皮肤微生物群来减轻炎症、改善胰岛素敏感性的治疗方法奠定了理论基础，为 T2DM 的早期检测、个性化医疗和靶向治疗开辟了新途径。