综述：非甲氨蝶呤（MTX）充分应答的类风湿关节炎（RA）患者中，非戈替尼与其他 Janus 激酶（JAK）抑制剂及阿达木单抗的影像学和临床疗效比较：一项系统评价和网状 Meta 分析

这篇综述通过网状 Meta 分析，对比了 JAK 抑制剂（托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、非戈替尼）和阿达木单抗联合 MTX，在 MTX 治疗反应不足的 RA 患者中的疗效。结果显示，非戈替尼 200mg 在限制结构损伤方面表现突出，为 RA 治疗提供了重要参考。

　　

研究背景

类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，会影响关节，导致严重残疾，增加发病率和死亡率。目前治疗 RA 的方法多样，包括合成改善病情抗风湿药（DMARDs）如甲氨蝶呤（MTX） 、生物 DMARDs 如阿达木单抗，以及 Janus 激酶（JAK）抑制剂如非戈替尼、乌帕替尼、巴瑞替尼和托法替布。对于 MTX 治疗反应不足（MTX-IR）的患者，JAK 抑制剂是有效的二线治疗选择。非戈替尼是一种口服、ATP 竞争性、JAK1 优先抑制剂，已在欧盟和日本获批。

虽然有多种治疗药物，但不同 JAK 抑制剂和生物 DMARDs 在 MTX-IR 的 RA 患者中的头对头随机对照比较较少且结论不明确，也缺乏 JAK 抑制剂之间疗效比较的直接研究。而精心设计的网络 Meta 分析有助于填补这一证据空白。此前虽有一些 Meta 分析和网络 Meta 分析评估 RA 靶向治疗的相对疗效和安全性，但大多聚焦于临床结局，对影像学关节破坏终点（如改良总 Sharp 评分（mTSS）、侵蚀和关节间隙狭窄）的比较较少。因此，在缺乏全面头对头临床试验的情况下，本研究通过系统文献回顾和网络 Meta 分析，比较非戈替尼与其他 JAK 抑制剂在 MTX-IR 的 RA 患者中的疗效，同时纳入阿达木单抗作为活性对照，重点关注影像学终点。

研究方法

1. 检索策略：在 PubMed 数据库中系统检索 2010 年 1 月至 2022 年 12 月发表的相关论文，检索策略见电子补充材料（ESM）表 S1。本系统评价和网络 Meta 分析遵循系统评价和 Meta 分析的首选报告项目（PRISMA）扩展声明，PRISMA 清单可在 ESM 中获取。
2. 纳入标准和研究选择：纳入评估 JAK 抑制剂或阿达木单抗在 MTX-IR 的 RA 患者中疗效的随机对照试验（RCTs）。主要关注结局包括 mTSS、侵蚀评分和关节间隙狭窄评分；次要关注结局包括美国风湿病学会标准 70% 改善（ACR70）、布尔缓解、临床疾病活动指数（CDAI）≤2.8 和简化疾病活动指数（SDAI）≤3.3。排除非 RCTs、未包含主要或次要结局指标，以及数据未在全文中且无法通过联系作者获取的研究。由两名研究人员根据纳入标准独立筛选研究，如有分歧则共同讨论解决，必要时由第三方裁决。
3. 伦理：本文基于先前已开展的研究，不包含作者进行的任何新的人体或动物研究。所有研究均已发表，纳入本 Meta 分析无需获取知情同意，读者可参考各试验出版物获取相关伦理披露信息。
4. 数据提取和质量评估：提取用于网络 Meta 分析的信息，包括第一作者、发表日期、研究设计、目标人群、样本量、原发性疾病分布、干预措施细节、剂量、治疗持续时间、随访时间、研究结局和疗效判断标准。使用 Cochrane 偏倚风险工具评估 RCTs 的质量。
5. 统计分析：采用贝叶斯网络 Meta 分析，固定效应模型假设所有比较均无异质性并考虑相关性，随机效应模型用于敏感性分析。使用 R 4.2.2 统计软件和 BUGSnet 软件包进行数据处理和分析。分类变量使用风险比及其 95% 可信区间作为效应量分析统计指标；连续变量使用标准化均数差（SMD）及其 95% 可信区间作为效应量分析统计指标。若原始数据测量方案不同且测量值差异较大，则使用 SMD 进行合并分析。使用卡方（χ2）检验评估异质性，显著性水平α设为 0.05 。用I2量化异质性水平，I2值范围为 0 - 100%，0% 表示无异质性，值越高表示异质性越大。P>0.05且I2≤50%表明研究间无统计学显著异质性，使用固定效应模型；P≤0.05且I2>50%表明研究间存在统计学显著异质性。对每个网络 Meta 分析比较进行统计异质性评估，应用英国国家卫生与临床优化研究所决策支持部门技术支持文件 4 中描述的不一致性模型检查全局不一致性，比较不一致性模型与假设一致性模型的拟合度，并比较偏差信息准则（DIC），若一致性模型和不一致性模型的 DIC 差异较小，则结果被认为是稳定的。

研究结果

1. 检索结果和研究特征：系统文献检索共识别出 5161 篇出版物，去除重复后剩余 5128 篇，经标题和摘要筛选后 73 篇符合纳入标准，全文筛选后 5 项研究纳入证据合成，另有 2 篇文章呈现了其中一项研究的进一步结果也被纳入，最终网络 Meta 分析共纳入 7 篇文章。所有研究均纳入活动性 RA 患者，多数患者接受背景 MTX 治疗，各研究中 MTX 的平均剂量为每周 14.9 - 17.1mg。纳入研究的患者平均年龄在 50 - 54 岁，多数（≥76%）为女性，RA 平均病程为 5.4 - 10 年 。多数结局指标在约 6 个月（24/26 周）进行评估，所有研究均报告了 ACR20，多数研究报告了 mTSS 变化和 CDAI≤2.8 的临床缓解情况。除 24/26 周的布尔缓解外，所有分析终点的异质性均 < 40%，布尔缓解的I2为 68%。
2. 网络 Meta 分析影像学疗效结局
   • 改良总 Sharp 评分：3 项研究分析了 mTSS，共涉及 3935 例患者在 24/26 周的数据和 3430 例患者在 48/52 周的数据。24/26 周时，阿达木单抗 40mg 改善 mTSS 的可能性最高，其次是巴瑞替尼 4mg；48/52 周时，非戈替尼 200mg 改善 mTSS 的可能性最高，其次是非戈替尼 100mg。所有活性对照药物与安慰剂相比，均有显著的 SMD；非戈替尼 200mg 与阿达木单抗 40mg 和巴瑞替尼 4mg 相比，也有显著的 SMD。
   • 侵蚀：3 项研究分析了侵蚀情况。24/26 周时，乌帕替尼 15mg 改善侵蚀的可能性最高，其次是阿达木单抗 40mg；48/52 周时，非戈替尼 200mg 改善侵蚀的可能性最高，其次是非戈替尼 100mg。所有活性对照药物与安慰剂相比，均有显著的 SMD；非戈替尼 200mg 与阿达木单抗 40mg 相比，有显著的 SMD。
   • 关节间隙狭窄：3 项研究分析了关节间隙狭窄情况。24/26 周时，阿达木单抗 40mg + MTX 改善关节间隙狭窄的可能性最高，其次是巴瑞替尼 4mg；48/52 周时，非戈替尼 200mg 改善关节间隙狭窄的可能性最高，其次是非戈替尼 100mg。非戈替尼 200mg 和 100mg、阿达木单抗和巴瑞替尼与安慰剂相比，均有显著的 SMD。
3. 网络 Meta 分析临床疗效结局
   • 美国风湿病学会 70% 改善：3 项研究分析了不同时间点的 ACR70。12 周时，乌帕替尼 15mg 达到 ACR70 的可能性最高，其次是非戈替尼 200mg；24 周时，巴瑞替尼 4mg 达到 ACR70 的可能性最高，其次是托法替布 10mg；52 周时，巴瑞替尼 4mg 达到 ACR70 的可能性最高，其次是非戈替尼 200mg。
   • 布尔缓解：不同数量的研究分别分析了 12 周、24/26 周和 48/52 周的布尔缓解情况。在这三个时间点，乌帕替尼 15mg 达到布尔缓解的可能性均最高，其次是非戈替尼 200mg。
   • 临床疾病活动指数≤2.8：不同数量的研究分别在 12 周、24/26 周和 48/52 周分析了 CDAI≤2.8 的情况。12 周时，非戈替尼 200mg 达到 CDAI≤2.8 的可能性最高，其次是乌帕替尼 15mg；24/26 周时，乌帕替尼 15mg 达到 CDAI≤2.8 的可能性最高，其次是巴瑞替尼 4mg；48/52 周时，乌帕替尼 15mg 达到 CDAI≤2.8 的可能性最高，其次是非戈替尼 200mg + MTX。
   • 简化疾病活动指数≤3.3：不同数量的研究分别在 12 周、24 周和 48/52 周分析了 SDAI≤3.3 的情况。12 周时，非戈替尼 200mg 达到 SDAI≤3.3 的可能性最高，其次是乌帕替尼 15mg；24 周时，巴瑞替尼 4mg 达到 SDAI≤3.3 的可能性最高，其次是非戈替尼 200mg；48/52 周时，乌帕替尼 15mg 达到 SDAI≤3.3 的可能性最高，其次是巴瑞替尼 4mg。

讨论

本系统文献回顾和网络 Meta 分析纳入了 7 篇评估 JAK 抑制剂和阿达木单抗联合 MTX 治疗 MTX-IR 的 RA 患者疗效的文章。结果表明，在 48/52 周时，非戈替尼 200mg 在限制结构损伤方面比其他治疗和安慰剂更有效，在改善 mTSS、侵蚀和关节间隙狭窄方面可能性最大；在 12 周时，非戈替尼 200mg 最有可能实现 CDAI 和 SDAI 缓解。在 24 周时，不同治疗在各项临床指标上表现各异；在 48/52 周时，乌帕替尼 15mg 和非戈替尼 200mg 在实现临床缓解（布尔缓解、CDAI≤2.8 和 SDAI≤3.3 ）方面可能性最高。

对于 mTSS，24 周时阿达木单抗 40mg 改善可能性大于 JAK 抑制剂，48/52 周时非戈替尼的两个剂量改善可能性高于阿达木单抗和其他 JAK 抑制剂。这与一些 3 期研究结果相关，如在 FINCH 1 研究中，非戈替尼 200mg 在 24 周时 mTSS 变化与阿达木单抗 40mg 差异无统计学意义，但 52 周时显示出优势。此外，非戈替尼 200mg 在 12 周对临床指标（CDAI≤2.8 和 SDAI≤3.3 ）有积极影响，48/52 周对结构损伤指标（mTSS、侵蚀和关节间隙狭窄）也有积极影响，提示结构进展的改善可能比临床效果显现得更慢，早期临床疾病活动的快速改善可能反映在后期对结构进展的预防上。

此前一些网络 Meta 分析多关注 JAK 抑制剂或生物 DMARDs 的临床疗效而非结构效应。本研究结果与部分研究结果大致相符，如 Cacciapaglia 等估计乌帕替尼 15mg 在 24 周达到 ACR50 可能性最大，Liu 等虽评估了 JAK 抑制剂联合 MTX 的疗效和安全性，但未对 JAK 抑制剂之间进行比较，Lee 等的研究结果也与本研究有一定一致性。

然而，本研究存在一些局限性。网络 Meta 分析基于少量已发表研究，需要更多数据进行全面分析；研究仅评估了 JAK 抑制剂和阿达木单抗，无法说明传统合成 DMARDs 或其他生物制剂的相对疗效；未评估药物安全性；研究随访时间仅 1 年，需更长时间结果来了解不同 JAK 抑制剂在结构进展方面的比较疗效；贝叶斯网络 Meta 分析存在异质性、发表偏倚、网络结构不完整和小研究效应等局限性；本研究结果基于未调整的估计，若有个体数据可进行更精确分析并调整年龄、体重指数、性别和种族等协变量；且未排除 RA 病程作为混杂因素，尽管各研究病程略有差异，但 FINCH 1 试验在其他研究范围内且支持非戈替尼对 MTX-IR 的 RA 患者的影像学积极影响。

结论

本系统评价和网络 Meta 分析结果表明，与其他 JAK 抑制剂和 DMARD 阿达木单抗相比，联合 MTX 使用时，非戈替尼 200mg 在 48/52 周更有可能限制结构损伤，具有持久效果。在实现 ACR70、CDAI、SDAI 和布尔缓解等临床缓解方面，没有单一药物始终比其他分析的治疗方法更具优势。在缺乏头对头比较的情况下，本分析为非戈替尼在 MTX-IR 的 RA 患者治疗中的作用提供了有价值的证据。