贝美酸（BA）作为 AMPK 激活剂对他莫昔芬（TAMX）诱导的大鼠脂肪性肝炎的保护潜力：开拓肝脏健康新方向

在乳腺癌治疗中，他莫昔芬（TAMX）虽疗效显著，但会引发代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）。研究人员开展了 BA 对 TAMX 诱导的大鼠脂肪性肝炎影响的研究。结果发现 BA 有护肝作用，或可作为辅助疗法，为乳腺癌治疗中肝脏保护提供新思路。

　　在乳腺癌治疗的舞台上，他莫昔芬（Tamoxifen，TAMX）无疑是一位 “明星药物”，它广泛用于激素敏感性乳腺癌的治疗，尤其对绝经后女性疗效显著。然而，长期使用 TAMX 却如同隐藏在暗处的 “敌人”，带来诸多不良反应。其中，代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）最为棘手，脂肪在肝细胞内不断堆积，引发炎症、损伤，严重时甚至会发展为肝硬化、肝癌。

这一现状让无数乳腺癌患者在对抗病魔的同时，还要承受肝脏受损的痛苦。为了找到解决办法，来自埃及的研究人员开启了探索之旅。他们聚焦于贝美酸（Bempedoic acid，BA），一种新型的降血脂药物，试图探究其能否对抗 TAMX 诱导的脂肪性肝炎。

研究人员将 24 只成年雌性 Wistar 大鼠分为 4 组，分别为对照组、TAMX（45mg/kg）组、BA（15mg/kg）+TAMX 组、BA（30mg/kg）+TAMX 组。BA 连续 15 天经口灌胃给药，除正常对照组外，其余大鼠均给予 TAMX。实验结束后，研究人员对大鼠的血液、肝脏组织进行了多方面检测。

研究结果令人眼前一亮。在肝脏重量及肝体比方面，TAMX 组大鼠肝体比显著增加，而 BA 与 TAMX 联合处理则使其明显降低。肝脏酶学指标上，TAMX 导致丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）显著升高，联合 BA 治疗后，这两种酶的水平大幅下降。脂质代谢相关指标中，TAMX 使甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，而 BA 联合 TAMX 治疗改善了这一状况。氧化应激指标显示，TAMX 降低了超氧化物歧化酶（SOD）活性，升高了丙二醛（MDA）水平，BA 则提升 SOD 活性、降低 MDA 水平。炎症指标方面，TAMX 使核因子 -κB（NF-κB/p65）和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）水平升高，BA 联合治疗显著降低了这些炎症因子的水平。此外，BA 还调节了与脂质代谢相关的关键蛋白和基因表达，如固醇调节元件结合蛋白 1c（SREBP-1c）、脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC）、肉碱棕榈酰转移酶 1（CPT-1）等。组织病理学检查发现，BA 改善了 TAMX 诱导的肝脏损伤。

综合来看，该研究表明 BA 对 TAMX 诱导的脂肪性肝炎具有保护作用。它通过激活 AMPK，抑制 ATP 柠檬酸裂解酶（ACL）活性，调节 SREBP-1c/ACC/FAS/CPT-1 通路，增强脂肪酸 β - 氧化，抑制脂质生成、氧化应激和炎症反应，从而减轻肝脏损伤。这一研究成果发表在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》杂志上，为乳腺癌治疗过程中预防和治疗 TAMX 诱导的肝脏损伤提供了新的潜在策略，为改善患者的治疗效果和生活质量带来了希望。

在研究方法上，研究人员首先获取成年雌性 Wistar 大鼠，将其分组处理。实验结束后采集血液和肝脏组织样本，通过多种技术进行检测。用比色法测定血清中 ALT 和 AST 水平，分光光度法检测脂质谱、MDA 和 SOD 水平，ELISA 法检测炎症因子、p-AMPK 和 ACL 水平，实时荧光定量 PCR 检测基因表达，蛋白质免疫印迹法检测 ACC 和 CPT-1 蛋白表达，最后进行肝脏组织病理学检查。

研究结果如下：

1. 对体重、肝脏重量及肝体比的影响：TAMX 使大鼠体重下降，肝体比增加；BA 联合 TAMX 治疗对体重无显著影响，但降低了肝体比。
2. 对肝脏酶的影响：TAMX 显著升高 ALT 和 AST 水平，BA 联合 TAMX 治疗显著降低了这两种酶的水平。
3. 对脂质谱的影响：TAMX 导致脂质谱异常，BA 联合 TAMX 治疗改善了脂质谱，降低了 TG、TC、LDL-C 水平，提高了 HDL-C 水平。
4. 对氧化应激生物标志物的影响：TAMX 降低 SOD 活性、升高 MDA 水平，BA 联合 TAMX 治疗提升 SOD 活性、降低 MDA 水平。
5. 对炎症标志物的影响：TAMX 增加 NF-κB/p65 和 TNF-α 水平，BA 联合 TAMX 治疗降低了这些炎症因子的水平。
6. 对 p-AMPK 水平和 ACL 活性的影响：TAMX 降低 p-AMPK 水平、增强 ACL 活性，BA 联合 TAMX 治疗提高 p-AMPK 水平、降低 ACL 活性。
7. 对 SREBP1-C 和 FAS 基因表达的影响：TAMX 增强 SREBP-1C 和 FAS 基因表达，BA 联合 TAMX 治疗抑制了这两个基因的表达。
8. 对 ACC 水平和 CPT-1 表达的影响：TAMX 增加 ACC 蛋白表达、降低 CPT-1 蛋白表达，BA 联合 TAMX 治疗降低 ACC 蛋白表达、增加 CPT-1 蛋白表达。
9. 对肝脏组织病理学变化的影响：TAMX 导致肝脏出现坏死、炎症等病变，BA 联合 TAMX 治疗改善了肝脏组织病理学变化。

研究结论和讨论部分指出，本研究首次证实了 BA 对 TAMX 诱导的大鼠脂肪性肝炎具有保护作用。BA 通过调节脂质代谢、减轻氧化应激和炎症反应，改善了肝脏损伤。然而，该研究存在一定局限性，如在大鼠模型中进行，未评估其他代谢途径。尽管如此，这一研究成果仍为后续研究奠定了基础，为寻找对抗 TAMX 诱导的脂肪性肝炎的新疗法提供了重要线索，有望在未来转化为临床应用，为乳腺癌患者带来更多福祉。