HER2 阳性乳腺癌新型融合蛋白 HMK：开启靶向治疗新征程

《Medical Oncology》：Anti-breast cancer activity of a novel genetically engineered fusion protein composed of HER2 affibody and proapoptotic peptide R8-KLA

为解决 HER2 阳性乳腺癌患者疾病复发问题，研究人员开展了新型重组融合蛋白 HMK 的研究。结果显示 HMK 对 HER2 阳性乳腺癌细胞 SK-BR-3 有高细胞毒性和选择性，能诱导其凋亡。这表明 HMK 有望成为 HER2 阳性乳腺癌治疗候选分子。

　　HER2 阳性乳腺癌是一种侵袭性亚型，预后不佳。尽管以单克隆抗体为代表的 HER2 靶向药物在临床上取得了显著成功，但仍有大量患者疾病复发。近期，通过基因工程技术获得的多功能融合蛋白在肿瘤靶向治疗，尤其是乳腺癌治疗中备受关注。在这项研究中，研究人员基因工程改造出一种新型重组融合蛋白 HMK。HMK 是一种双功能构建体，包含用于靶向受体识别的 HER2 特异性亲和体 Z_HER2:342，以及由细胞穿透性八精氨酸（R8）基序与抗菌肽 KLA 偶联组成的促凋亡模块。利用大肠杆菌（E. coli）表达系统和镍 - 次氮基三乙酸（Ni-Nitrilotriacetic acid）亲和纯化方法成功获得了高纯度的 HMK 蛋白。HMK 对 HER2 阳性乳腺癌细胞 SK-BR-3 的细胞毒性（IC₅₀为 8.36±0.62 μM）高于正常乳腺上皮细胞 MCF-10A（IC₅₀为 32.40±2.93 μM），表现出良好的选择性。HMK 通过激活内源性和外源性凋亡途径诱导 SK-BR-3 细胞凋亡，半胱天冬酶 8（Caspase 8）、半胱天冬酶 9（Caspase 9）、半胱天冬酶 3（Caspase 3）和聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）的裂解可证明这一点。半胱天冬酶抑制剂 Z-VAD 显著逆转了 HMK 在 SK-BR-3 细胞中的功能，表明依赖半胱天冬酶的细胞凋亡对 HMK 的抗乳腺癌活性至关重要。研究结果表明，HMK 蛋白可能有潜力成为 HER2 阳性乳腺癌治疗的候选分子。