天然生物碱Dauricine通过调控HIF-1α信号通路增强Sorafenib对非小细胞肺癌的抗肿瘤作用

本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中存在的缺氧微环境驱动治疗抵抗问题，由埃及Damanhour大学团队开展联合用药机制研究。通过MTT法、ELISA和qRT-PCR等技术，首次证实天然生物碱Dauricine能协同Sorafenib抑制PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α/VEGF信号轴，显著增强对A549和H1975细胞的凋亡诱导与转移抑制，为克服靶向治疗耐药提供新策略。

　　

肺癌长期占据全球癌症死亡率首位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。这类肿瘤不仅常在晚期才被确诊，更因肿瘤内部独特的缺氧微环境激活HIF-1α信号通路，导致血管异常增生、转移扩散和治疗抵抗。尽管多激酶抑制剂Sorafenib能靶向RAF/MEK/ERK通路，但单药治疗效果有限且易产生耐药。此时，源自植物生物碱的天然化合物Dauricine展现出独特优势——既往研究显示其能通过多重机制发挥抗癌作用，但能否与Sorafenib协同调控缺氧相关通路尚属未知。

为破解这一科学难题，埃及Damanhour大学医学院的Eman K.Teleb团队在《Medical Oncology》发表创新研究。他们采用MTT法测定细胞活力，通过ELISA检测AKT、mTORC1等8种关键蛋白表达，结合qRT-PCR分析PI3K/VEGFR2基因变化，并利用比色法测定caspase-3活性，系统评估了药物组合对A549和H1975两种NSCLC细胞系的影响。

在细胞毒性方面，研究揭示联合用药产生显著协同效应：对A549细胞的IC₅₀降至Sorafenib 4.4μM+Dauricine 7.86μM，较单药降低2-4倍。分子机制研究显示，联合组使PI3K基因表达降低56%，VEGFR2下降62%，同时p-AKT、mTORC1和HIF-1α蛋白水平分别减少48%、53%和59%。这种对PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α通路的双重抑制，有效阻断了VEGF介导的血管生成信号。

在抗增殖方面，联合治疗使细胞周期调控蛋白Cyclin-D1降低67%，同时通过下调抗凋亡蛋白BCL2(降幅达71%)和激活caspase-3(升高3.2倍)，显著促进肿瘤细胞凋亡。尤为重要的是，上皮标志物E-Cadherin水平回升82%，表明该组合能逆转上皮-间质转化(EMT)过程，抑制肿瘤转移潜能。

这项研究首次阐明Dauricine通过多靶点调控增强Sorafenib疗效的分子机制：一方面协同抑制PI3K/AKT/mTOR和ERK两条上游信号，减少HIF-1α蛋白积累；另一方面阻断其下游VEGF介导的血管生成和BCL2相关的生存信号。这种"双管齐下"的作用模式，不仅克服了单药治疗的局限性，更为NSCLC联合治疗提供了新思路——靶向肿瘤缺氧微环境与常规化疗的协同策略。未来研究可进一步探索该组合在动物模型中的效果，并优化给药方案以推动临床转化。