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本文是关于糖尿病心肌病（DCM）的综述。全球糖尿病患病率上升，DCM 是糖尿病严重并发症。文中探讨运动和饮食干预对 DCM 的影响，分析其在临床和基础研究中的作用、潜在机制及协同效应，为 DCM 防治提供新方向。
糖尿病心肌病现状与挑战
糖尿病作为一种全球性的健康问题，其患病率正急剧上升。目前，全球有超过 5.29 亿人患有糖尿病，预计到 2050 年，这一数字将攀升至 13.1 亿以上。糖尿病与多种心血管疾病（CVDs）风险的增加密切相关，其中糖尿病心肌病（DCM）是一种独特且严重的并发症。DCM 会导致心室肥大和心肌收缩功能异常，这是由一系列复杂的分子和细胞变化引起的。它是心力衰竭发展的主要驱动因素，也是糖尿病患者死亡的首要原因。
DCM 的病理生理学涉及多个相互关联的过程，如代谢失调、氧化应激、炎症和纤维化。在 1 型糖尿病（T1DM）和 2 型糖尿病（T2DM）中，葡萄糖代谢受损会导致晚期糖基化终产物（AGEs）积累，这些物质会损害心肌细胞和内皮细胞。起初，身体会通过增加脂肪酸摄取和 β- 氧化来维持能量供应，但随着病情进展，过多的脂质积累会引发脂毒性和线粒体功能障碍，进而加剧氧化应激、内质网应激和自噬抑制。最终，心肌细胞凋亡、肥大和炎症反应加剧，伴随着间质纤维化和钙稳态失衡，导致心脏收缩功能受损和心律失常，甚至发展为心力衰竭和死亡。
当前，针对 DCM 的药物治疗主要包括胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）激动剂、钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂、钠氢交换蛋白 1/3（NHE-1/NHE-3）抑制剂和过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPAR-γ）激动剂等。这些药物可以增强心肌葡萄糖摄取、调节糖脂代谢，降低心力衰竭和心血管事件的风险。然而，尽管药物治疗取得了一定进展，但其效果仍然有限，即使进行强化血糖控制，也常常无法改善心脏功能或降低心力衰竭的风险。因此，探索额外的治疗策略来预防和治疗 DCM 迫在眉睫。
运动在糖尿病心肌病治疗中的作用
- 运动对糖尿病患者心脏益处的临床研究：由于 DCM 具有独特的病理生理机制，针对一般 T2DM 人群的研究结果不能直接应用于 DCM 患者。不过，临床心力衰竭试验表明，糖尿病患者在研究人群中占比高达三分之一，且糖尿病一直被认为是预后不良的独立预测因素。综合相关干预研究，运动对糖尿病患者心脏健康的益处显著。例如，每周至少进行 150 分钟的中等强度运动，结合个性化的有氧运动和抗阻训练，可显著改善心肌组织速度，增强整体心脏功能；每周 3 - 5 次、持续 12 周的有氧运动和抗阻训练相结合的结构化运动方案，能显著改善 T2DM 患者的血流介导的内皮依赖性血管舒张功能，并减少心血管事件的发生；还有研究显示，运动训练可以减轻亚临床 DCM 患者的运动不耐受，降低静息心率，并可能减轻心肌纤维化。总体而言，有氧运动和抗阻训练相结合对糖尿病患者具有显著的心血管益处，可能对 DCM 的发展起到预防作用。根据现有证据和美国糖尿病协会（ADA）的指南，建议 DCM 患者每周至少进行 150 分钟的中等至高强度有氧运动，并辅以抗阻训练，以优化心血管和代谢健康，高强度间歇训练（HIIT）可能会带来更多益处。但未来还需规范运动干预方案，确定最有效的运动方式，并根据患者个体特征制定个性化运动处方。
- 运动在 DCM 中的临床前研究：目前，研究人员通常使用 T1DM 和 T2DM 的动物模型来研究糖尿病对与 DCM 相关的心脏功能的影响。其中，链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病模型应用最为广泛，其次是高脂肪饮食（HFD）干预模型和 STZ + HFD 联合模型。此外，常用的转基因动物模型包括 ZSF1 肥胖大鼠、瘦素受体缺陷（Leprdb）小鼠、瘦素缺陷（Lepob/ob）小鼠和瘦素受体基因自发错义突变的 Zucker 糖尿病肥胖（ZDF，fa/fa）大鼠。这些模型大多表现出舒张功能障碍、心肌纤维化和左心室肥大，与早期 DCM 相似，但很少发展为人类中观察到的射血分数降低的症状性心力衰竭（HFrEF）或双心室功能障碍的难治性终末期 DCM，这限制了它们对晚期 DCM 的建模能力。不过，这些动物模型仍有价值，它们部分再现了糖尿病心肌的病理变化，为研究 DCM 并发症的发展和相关危险因素提供了重要的机制见解。
在临床前研究中，大多数使用跑步机训练来评估运动对糖尿病啮齿动物的影响，训练参数包括坡度、速度和持续时间等会有所不同。通常，啮齿动物每周训练 5 次，每次 1 小时，速度逐渐增加直至稳定。一些研究还通过采用多种速度方案比较不同运动强度，也有研究使用游泳作为替代运动方法。众多动物研究一致证明了运动对 DCM 的保护和治疗作用。例如，每天在跑步机上以 27 米 / 分钟的速度训练 1 小时，每周 5 天，持续 8 周，可显著增加糖尿病大鼠在高负荷下的心脏输出量；运动训练还能逆转低血压和心动过缓，改善心肌功能，恢复 DCM 的特定超微结构特征。在不同运动方式中，HIIT 似乎特别有效，不仅能减轻 T2DM 大鼠的心肌病，还能缓解饮食诱导的舒张功能障碍和病理性左心室肥大。但将这些临床前研究结果直接转化为人类应用仍面临挑战，未来需要优化运动参数，使其更适用于人类 DCM 患者。3. 运动对 DCM 保护作用的潜在机制：运动通过多种机制在减轻 DCM 方面发挥重要作用，这些机制包括对线粒体功能、氧化应激、微小核糖核酸（miRNA）调节、细胞死亡和心肌细胞纤维化的影响。
- 运动改善线粒体功能：线粒体是细胞代谢的核心，多项研究证实线粒体功能障碍与 DCM 之间存在关联。线粒体缺陷，如线粒体 Ca2+处理受损、线粒体通透性转换孔开放、线粒体自噬和线粒体生物合成受损等，不仅是糖尿病病理的驱动因素，也促进了 DCM 中心脏功能障碍的发展。运动可以通过增强线粒体生物合成和改善线粒体功能来缓解 DCM。具体而言，运动通过激活 PGC-1α 和 Akt 信号通路，对心脏功能起到保护作用，防止心肌细胞凋亡和纤维化，并促进晚期 DCM 中的线粒体生物合成。在 db/db 小鼠中，中等强度运动可恢复线粒体生物合成、通透性和氧化能力，改善氧消耗率（OCR）、三磷酸腺苷（ATP）生成和连接蛋白 43 水平，从而预防 DCM 相关的收缩功能障碍。运动还能增加线粒体数量，上调线粒体生物合成相关蛋白，如 PGC-1α 和线粒体转录因子 A（TFAM），降低质子泄漏和活性氧（ROS）水平，增加氧消耗，增强氧化磷酸化，维持糖尿病状态下的心脏收缩力。
- 运动减少氧化应激：运动训练可减少糖尿病心脏中的氧化应激，这对于预防心脏重构和改善 DCM 患者的心脏功能至关重要。ROS 是氧代谢的天然副产物，适量的 ROS 被认为是细胞内信号分子，但过量的 ROS 会导致多种心血管并发症，包括炎症、细胞凋亡和加速纤维化，进而加剧心脏功能障碍。运动通过直接作用于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）的活性并增强抗氧化防御系统来发挥心脏保护作用。NOX 是糖尿病心脏中 ROS 的主要来源，运动可显著下调 NOX 亚基，特别是 p47phox和 p67phox的表达，从而减少 ROS 的过度产生，减轻氧化损伤。此外，低强度运动可增强心脏组织中抗氧化酶的活性，如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和过氧化氢酶（CAT），缓解氧化应激，保护心肌完整性。运动还能调节纤溶酶原激活物抑制剂 1（PAI-1）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的水平，并上调抗氧化转录因子 Nrf2，这些都有助于其心脏保护作用。
- 运动调节 MiRNA 调控：miRNA 是内源性非编码小 RNA 分子，在各种生物学过程中发挥关键作用。一些 miRNA 已被确定为 T2DM 相关的大血管和微血管并发症的关键参与者。运动是 miRNA 表达的有效调节剂，通过调节关键分子途径提供心脏保护。例如，运动可调节 miR-486a - 5p、miR - 206 和 miR - 195 等 miRNA，这些 miRNA 可抑制细胞凋亡靶点，维持冠状动脉和心脏功能，减少心脏重构。此外，miR - 34a 主要在心脏中表达，它通过下调沉默调节蛋白 1（Sirt1）加速内皮细胞和血管平滑肌细胞衰老，从而促进动脉炎症和年龄相关的心血管疾病。游泳诱导的鸢尾素可通过激活 miR - 34a 介导的 Sirt1/PGC - 1α/FNDC5 信号通路减轻糖尿病心肌纤维化。HIIT 能有效抑制 miR - 1 及其下游细胞凋亡途径，在减少 DCM 进展方面比持续运动训练更有效。
- 运动减轻细胞死亡：细胞死亡是一个关键的生物学过程，在发育过程中支持形态发生，并在出生后通过清除受损、过时或病原体感染的细胞来维持体内平衡。细胞死亡可通过程序性细胞死亡机制（如细胞凋亡、坏死和焦亡）或代谢紊乱（如铁死亡）触发。细胞死亡参与了 DCM 的发病机制，而运动已被证明可以通过减轻糖尿病心脏中的细胞死亡来保护心脏功能。例如，低强度运动可显著减少心脏组织中的心肌细胞凋亡，保护心肌完整性。研究表明，运动通过降低糖尿病心脏中 Bax/Bcl - 2 蛋白比值来防止心肌细胞凋亡，发挥心脏保护作用。运动训练还可通过改善心脏组织中的氧化应激和炎症，以及调节凋亡基因的表达（上调 BCL2，下调 BAX 基因表达）来减轻糖尿病大鼠的心脏损伤。此外，运动可减轻内质网应激诱导的细胞凋亡，并促进硫化氢（H2S）介导的心脏保护作用，减少焦亡。
- 运动改善心肌细胞纤维化：糖尿病心脏纤维化是 DCM 的主要病理因素，其特征是心脏中胶原纤维过度沉积，导致左心室舒张功能受损，最终引发心脏功能障碍和心力衰竭。成纤维细胞生长因子驱动的肌成纤维细胞激活会导致细胞外基质成分沉积，这是 DCM 中心脏重构的标志。转化生长因子 -β（TGF-β）信号通路在糖尿病心脏纤维化和 DCM 的发展中起关键作用。运动已被证明可以通过调节细胞外基质成分和纤维化相关因子，显著减轻 DCM 中的心肌纤维化。例如，运动可减少左心室中胶原和网状纤维的沉积，减少糖原积累，减弱基质金属蛋白酶（MMP）-2 和 MMP - 9 mRNA 表达的下调。有氧运动还可激活热休克蛋白 27（HSP27），改善心肌纤维排列，恢复舒张功能。研究表明，运动可增加促血管生成因子，增强毛细血管密度，减少间质纤维化，中等强度持续训练（MICT）在这方面比 HIIT 效果更好。
饮食因素在糖尿病心肌病治疗中的作用
- 饮食因素与糖尿病患者心脏健康的临床研究：目前，关于饮食干预对 DCM 发生和发展影响的临床研究相对较少。现有证据表明，特定的饮食模式可能调节 DCM 相关的风险因素。富含中链脂肪酸（MCFAs）的饮食与富含长链脂肪酸（LCFAs）的饮食相比，可能具有治疗益处。MCFA 丰富的饮食可增强心脏收缩力的负荷独立指标，并显著降低血浆中鞘脂、神经酰胺和酰基肉碱的水平，这些都是与 DCM 相关的代谢标志物，且这些变化与改善空腹胰岛素水平有关。此外，一项研究表明，低碳水化合物饮食可能通过促进体重显著减轻，潜在地减轻心脏负担，改善代谢状况，从而使 DCM 患者受益。但饮食干预似乎具有时间依赖性效应，短期（3 天）的极低热量饮食（VLCD）干预可能导致 T2DM 患者出现潜在的不良代谢改变和心脏功能受损，而 16 周的长期 VLCD 干预则显示出更有利的结果，包括体重、非酯化脂肪酸（NEFA）水平和心肌甘油三酯（TG）含量降低，以及舒张功能改善。这些发现强调了饮食干预在 DCM 管理中的复杂性和时间依赖性，根据患者个体特征制定饮食建议对于优化治疗效果至关重要。
- 饮食因素在 DCM 中的临床前研究：许多动物研究探讨了各种饮食模式和特定饮食成分对 DCM 发展和进展的影响。一些保护性饮食成分展现出了治疗潜力，如植物雌激素染料木黄酮和大豆苷元可减少葡萄糖毒性诱导的心脏机械功能障碍；葫芦巴籽和洋葱的组合可改善与糖尿病相关的心脏损伤；辅酶 Q10（CoQ10）补充剂可显著降低糖尿病大鼠的脂肪因子和心肌病标志物水平，同时降低血糖水平；生酮饮食（KDs）可能有助于恢复糖尿病破坏的钠和钙平衡，发挥心脏保护作用。然而，一些饮食也会加重 DCM。例如，高糖饮食（HSD）、西方饮食（WD）或高脂肪饮食（HFD）会导致啮齿动物出现与人类 T2DM 和 DCM 相似的心脏表型；短期暴露于 n - 6 多不饱和脂肪酸（PUFAs）会导致糖尿病大鼠心脏代谢和收缩异常；在 Goto - Kakizaki 大鼠中，低碳水化合物低蛋白 KDs 可能会加剧 DCM。这些研究结果凸显了饮食与 DCM 之间的复杂关系，需要精心设计的临床试验来证实这些观察结果，并建立基于证据的饮食建议。
- 饮食因素对 DCM 的潜在机制：饮食因素通过多种机制在减轻或加重 DCM 方面发挥重要作用，这些机制包括对线粒体功能、氧化应激、炎症反应、细胞死亡和心肌细胞纤维化的调节。
- 饮食对线粒体功能的影响：线粒体功能障碍在糖尿病相关的心脏病理生理学中起着重要作用。绿茶提取物（GTE）已被证明可以通过维持线粒体功能、保持能量供应和调节关键蛋白质（如肌浆网钙 ATP 酶）来恢复糖尿病心肌细胞受损的收缩力。可乐果中的 SIRT3/PGC - 1α 信号通路被认为是潜在的分子靶点，可能在调节线粒体功能和能量方面发挥作用。这些发现表明，通过饮食靶向线粒体途径可能是治疗 DCM 的有前景的策略，但需要临床研究来评估其在患者中的疗效和安全性。
- 饮食对氧化应激的影响：氧化应激是 DCM 的关键驱动因素，多种饮食成分可以调节这一过程。从罗甸玉簪根茎中分离出的原儿茶酸通过增强葡萄糖代谢、减少氧化应激和炎症来缓解 DCM；咖啡酸和鞣花酸通过其抗氧化、抗炎和抗凝血特性保护糖尿病模型中的心脏组织；富含硫的矿泉水和硫化氢通过提高谷胱甘肽水平、减少促纤维化和凋亡标志物来改善心脏健康；萝卜硫素通过上调 Nrf2 和金属硫蛋白的表达，经由 AMPK/AKT/GSK3β 信号通路，预防 DCM 相关的心脏功能障碍和氧化损伤；锌补充剂可减轻心脏组织中的氧化应激和自噬，而锌缺乏则会加剧这些情况。不健康的饮食模式，如 HFD，会通过细胞内毒素诱导心脏毒性，糖尿病大鼠食用高蔗糖和 HFD 会出现心脏 ROS 失衡和血管周围纤维化。
- 饮食对炎症反应的影响：先天免疫系统和慢性炎症在 DCM 的发生和发展中起着关键作用。一些饮食因素可以调节 DCM 中的炎症反应，如云芝抑制 TGF - β1/Smad 信号通路和 NLRP3 炎性小体激活，具有治疗潜力；原儿茶酸、咖啡酸和鞣花酸也通过抑制炎症为糖尿病小鼠的心脏组织提供保护；芒果苷通过抑制炎症细胞因子的释放改善 DCM；热量限制（CR）和 KDs 通过调节脂肪酸代谢和增强酮体利用来减少心肌炎症，是潜在的 DCM 治疗策略。
- 饮食对细胞死亡的影响：饮食干预可以影响细胞死亡这一 DCM 发病机制中的关键过程。牛磺酸通过下调 AT2 受体和抑制心脏细胞凋亡来预防 DCM；维生素 D 补充剂可能通过下调 Fas 和 Fas 配体等凋亡相关标志物发挥心脏保护作用；茶多酚和生姜与 ω - 3 脂肪酸的组合通过调节自噬、减少氧化应激和炎症来预防 DCM；在 T2DM 小鼠中，KDs 通过激活 PI3K - Akt 途径抑制细胞凋亡，改善心脏功能；米酒多酚和米酒多肽通过促进自噬、抑制细胞凋亡和逆转肠道微生物群失调及代谢紊乱来预防 DCM；锌补充剂可以通过减少心脏组织中的氧化应激和自噬来预防 DCM。
- 饮食对心肌细胞纤维化的影响：心肌细胞纤维化是 DCM 的标志，受到多种饮食因素的影响。在 db/db 小鼠中，CoQ10 治疗不仅可以减少氧化应激、改善心脏功能，还能减少纤维化和肥大；核黄素补充剂通过降低结缔组织生长因子（CTGF）水平显著改善糖尿病大鼠的心脏功能；芒果苷可防止心肌胶原蛋白积累，1,25 - 二羟基维生素 D3 通过抑制 TGF - β1 和 CTGF 的表达，对糖尿病大鼠的心肌纤维化具有部分保护作用；而长期的 HFD 与血管反应性改变、心脏收缩储备降低、心脏质量增加、心肌细胞肥大、纤维化和心脏代谢补偿有关。
运动和饮食干预在 DCM 管理中的协同效应
目前，关于运动和饮食干预在 DCM 管理中的联合治疗潜力的证据仍然有限。一项临床前研究评估了耐力训练结合益生元低聚木糖对 T1DM 大鼠心血管风险<
