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为探究高同型半胱氨酸血症（HHcy）对海马神经元的影响，研究人员开展了将培养的大鼠海马神经元暴露于不同浓度同型半胱氨酸（Hcy）的研究。结果发现，急慢性 Hcy 暴露均会增加海马兴奋性，且不改变电压门控离子通道基因表达，这有助于理解 HHcy 相关神经疾病的病理机制。
研究背景
在人体的 “生命化学工厂” 里，有一种名为同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）的非蛋白质氨基酸，它在蛋氨酸代谢为半胱氨酸的过程中产生。正常情况下，血浆中的 Hcy 浓度保持在 5 - 14μM 的稳定范围，如同精密时钟的指针，维持着微妙的平衡。然而，当蛋氨酸代谢出现异常，Hcy 浓度就会像脱缰的野马，一路飙升，引发高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia，HHcy）。
HHcy 可不是个 “善茬”，它与多种心血管和神经系统疾病紧密相连。在神经系统领域，认知障碍、癫痫发作、智力残疾以及中风等病症都与它脱不了干系，而这些病症往往涉及海马体功能的改变。海马体，作为大脑中掌管学习、记忆和情绪调节的重要区域，就像一个 “记忆宝库”，对我们的日常生活至关重要。
此前的研究已经发现，HHcy 可能影响电压依赖性离子通道，导致神经元过度兴奋。但关于 Hcy 对离子通道的直接作用，研究还十分有限。为了填补这一知识空白，来自斯洛伐克科学院生物科学中心分子生理学和遗传学研究所、捷克共和国布拉格查理大学医学院等机构的研究人员，踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在《Molecular Brain》杂志上。
研究方法
研究人员主要运用了以下关键技术：
- 电生理学记录：用于评估原代培养的新生大鼠海马神经元的被动和主动电生理特性，记录动作电位（Action Potential，AP）相关参数及神经元的自发活动。
- 基因表达分析：检测长时间暴露于 Hcy 后，电压门控钙、钠、钾通道及其辅助亚基、超极化激活环核苷酸门控通道的基因表达变化。
研究结果
- Hcy 对电生理特性的影响：研究人员将海马神经元分别进行急性（24 小时）和慢性（12 天）Hcy 暴露处理。急性暴露时，使用 50、100 和 300μM 的 Hcy；慢性暴露则采用 30、50 和 100μM 的 Hcy，以模拟体内长时间的浓度升高。结果显示，所有 Hcy 浓度处理下，神经元的静息膜电位和输入电阻都没有变化，这表明被动膜特性未受影响。在 AP 相关参数方面，急性暴露对 AP 参数无显著影响，而慢性暴露于 100μM Hcy 时，AP 上升时间加快，幅度增大。此外，急性暴露于 300μM Hcy 会使神经元兴奋性轻度增加，表现为 AP 数量增多；慢性暴露虽未显著改变 AP 数量，但会加快 AP 上升时间。同时，急性和慢性暴露于 100 和 300μM Hcy 时，神经元的自发活动中，较短的峰间期（Interspike Interval，ISI）比例增加，这意味着神经元兴奋性增强。
- Hcy 对基因表达及细胞内钙的影响：研究人员用 14 天时间，让神经元暴露于 30μM Hcy，以此模拟人类慢性 HHcy。之后检测发现，电压门控钙、钠、钾通道及其辅助亚基、超极化激活环核苷酸门控通道的基因表达均无显著变化。考虑到之前有研究表明 50μM Hcy 可通过激活 NMDA 受体增加皮层神经元细胞内钙浓度（ICa），研究人员也对海马神经元进行了检测，结果发现任何实验条件下，ICa均无显著变化。
研究结论与讨论
综合研究结果，急性和慢性暴露于升高的 Hcy 浓度均会适度增加海马神经元的兴奋性，慢性暴露的影响更为显著，且只有对应中重度 HHcy 的浓度才会改变神经元活动。虽然该研究结果与之前的研究在定性上一致，但由于实验对象（如本研究使用新生大鼠来源的神经元，而之前研究使用胚胎小鼠来源的海马神经元）和物种差异等因素，存在定量上的不同。
研究中未发现电压门控离子通道（Voltage - dependent Ion Channels，VDICs）转录变化，这表明 Hcy 诱导的兴奋性增加更可能是由于兴奋性谷氨酸受体活性增强。不过，慢性 Hcy 应用仍可能通过下游机制影响 VDIC，比如翻译后修饰改变通道活性和 / 或质膜表达，或者影响其他调节 VDIC 的蛋白质表达。
这项研究意义重大，它揭示了 Hcy 诱导的海马兴奋性升高可能在 HHcy 的神经病理效应中发挥作用，包括增加癫痫发作风险、加重缺血性脑损伤以及导致认知障碍等。这为进一步理解 HHcy 相关神经疾病的发病机制提供了重要线索，也为未来开发针对性的治疗策略奠定了基础。
