综述：靶向 B 细胞治疗特发性炎症性肌病

《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：Targeting B Cells for the Treatment of Idiopathic Inflammatory Myopathy

这篇综述聚焦特发性炎症性肌病（IIM），阐述 B 细胞在 IIM 发病机制中至关重要。总结了以 CD20、CD19、CD38 等为靶点的治疗药物及疗法，如利妥昔单抗（RTX）、CAR-T 细胞疗法等的研究进展，为 IIM 治疗提供新思路。

　　### B 细胞与特发性炎症性肌病（IIM）的关联
特发性炎症性肌病（IIM）是一类异质性疾病，会影响多个系统，以典型皮疹、对称性近端肌无力和间质性肺改变为特征。其发病机制涉及多种免疫细胞的激活，B 细胞产生的自身抗体在其中发挥关键作用。

不同分化阶段的 B 细胞存在于多种肌炎亚型的肌肉病理中，比如多发性肌炎、皮肌炎（DM）、包涵体肌炎（IBM）和抗合成酶综合征（ASyS） 。B 细胞来源的抗体可通过多种方式损害肌肉细胞，像直接激活干扰素途径（如抗 MDA5 抗体）、破坏酶功能（如抗 Jo-1 抗体靶向组氨酰 - tRNA 合成酶） ，抗 SRP 和抗 HMGCR 抗体能诱导肌肉纤维萎缩、阻碍肌肉再生，在免疫介导的坏死性肌病（IMNM）中引发肌肉功能障碍。

在肌肉组织中检测到的 B 细胞受体克隆与外周血中的对应，表明外周 B 细胞会向组织迁移。对 MDA5⁺ DM 患者的外周血和肺组织进行单细胞测序分析发现，多种 B 细胞亚型显著增加。这些抗体还会与自身抗原形成免疫复合物，沉积在组织中激活补体系统，放大炎症反应，抗 SRP 和抗 HMGCR 抗体就是如此。

B 细胞通过细胞因子（如 B 细胞激活因子 BAFF 和增殖诱导配体 APRIL）维持自身存活和抗体分泌，这些因子在肌肉微环境中上调，还与巨噬细胞协作推动疾病进展。特发性炎症性肌病（IIM）患者的 B 细胞中，内质网应激和氧化磷酸化相关基因表达增强，这意味着 B 细胞被显著激活，且与疾病活动相关。此外，B 细胞通过分泌细胞因子、与其他免疫细胞相互作用调节免疫反应，参与肌炎发病，比如通过 CD40/CD40L 和细胞因子（IL-6 和 TNF-α）与 T 细胞相互作用，引发类似生发中心的反应，促进自身抗体亲和力成熟，加剧肌肉炎症和慢性损伤。

B 细胞耗竭在临床治疗中的应用

1. CD20 靶点治疗：CD20 是一种 B 细胞标记，从 B 细胞前体到记忆 B 细胞均有表达，但浆母细胞和浆细胞不表达。利妥昔单抗（RTX）以 CD20 为靶点。多项研究表明，RTX 治疗 IIM 有效，尤其在治疗难治性 IIM 和 IIM 相关间质性肺病（IIM-ILD）方面。

在 Ahn 等人对 16 例复发 / 难治性 IIM 患者的回顾性研究中，患者均接受皮质类固醇和至少一种免疫抑制剂治疗，经过 24 周的 RTX 治疗，11 例患者的类固醇和 CK 水平降低超过 25%，9 例患者的 PGA 改善，总有效率达 68.8%，随访结束时 75% 的患者获得良好的总体缓解 。Abhilasha 等人对 60 例 IIM 患者（33 例初治患者和 27 例难治性患者）进行的前瞻性研究显示，RTX 治疗 6 个月时有效率为 87%（初治患者 100%，难治性患者 70%） ，且减少了类固醇的使用。

在 IIM-ILD 的治疗中，2023 年 ACR 指南强调了 RTX 的重要性，尤其是在 MDA5⁺ DM 患者中。Marie 等人回顾性纳入 7 例抗合成酶综合征相关间质性肺病（ASS-ILD）患者接受 RTX 治疗，随访 6 至 12 个月，患者的呼吸症状、肺功能和肺部影像学改变均得到改善 。Doyle 等人回顾性纳入 25 例 ASS-ILD 患者，其中 21 例难治性 ILD 患者接受 RTX 治疗 1 年，88% 的患者 CT 评分和肺功能保持稳定，79% 的患者病情改善 。

不过，RTX 治疗虽有效且相对安全，但仍需更多前瞻性随机对照试验（RCTs）进一步证实其疗效，同时要警惕感染风险。
2. CD19 靶点治疗：CD19 是 B 细胞的特异性表面标记之一，从早期前 B 细胞到浆母细胞阶段均有表达。在小鼠中，CD19 过表达会导致自身抗体产生和免疫耐受丧失，缺乏则会减少自身抗体产生。

CAR-T 细胞疗法在恶性肿瘤治疗中效果显著，在自身免疫性疾病治疗方面也崭露头角。近期有研究成功用 CD19 靶向 CAR-T 细胞单药疗法治疗 5 例难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者 。与抗 CD20 单克隆抗体相比，CD19 靶向 CAR-T 细胞能快速、持续地耗竭外周血、骨髓和淋巴组织中的 B 细胞。

在一些病例报告中，CD19 靶向 CAR-T 细胞疗法治疗 ASS 效果显著。例如，两名 41 岁男性抗 Jo-1⁺ ASS 患者接受治疗后，临床症状明显改善，病情持续稳定，抗 Jo-1 抗体转为阴性，肌酸激酶水平下降，手动肌肉测试评分和医生总体评估评分提高 。后续又有一名 44 岁抗 Jo-1⁺ ASS 患者，在多种治疗无效后接受该疗法，症状改善，随访 150 天无需服药 。此外，中国研究人员用同种异体 CD19-CAR-T 细胞有效治疗了一名难治性免疫介导坏死性肌病（IMNM）患者和两名系统性硬化症患者 。初步证据表明，CAR-T 细胞疗法在 IIM 治疗中有潜力，但目前病例有限，需要更多临床研究来确定其长期疗效和安全性。
3. CD38 靶点治疗：CD38 是一种 II 型跨膜糖蛋白，存在于 B 细胞、T 细胞和其他免疫细胞上，具有酶活性和受体功能，能调节细胞迁移、信号转导和黏附，还影响细胞生长和免疫抑制 。在多种肿瘤细胞中，CD38 异常表达，与肿瘤发生发展密切相关 。在浆母细胞和浆细胞上，CD38 高表达。

达雷妥尤单抗（daratumumab）是一种抗 CD38 单克隆抗体，能减少 T 细胞刺激的 B 细胞增殖、分化和 IgG 产生，最初用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤，2015 年被批准用于治疗成人复发 / 难治性多发性骨髓瘤 。研究发现，达雷妥尤单抗可能用于治疗 B 细胞介导的其他疾病，新兴研究显示它可能对难治性系统性红斑狼疮（SLE）有效 。

在 DM 的研究中，单细胞测序发现 MDA5 阳性患者中 CD19⁺CD38⁺ B 细胞频率较高，浆细胞增殖增加 。Holzer 等人报道了一例 MDA5 阳性 DM 合并难治性快速进展性间质性肺病（RP-ILD）患者，在多种治疗无效后，使用达雷妥尤单抗治疗，第 5 个月症状逐渐缓解，氧疗支持减少，皮质类固醇逐渐减量，皮疹、肌肉力量和肺功能改善 。Ostendorf 也在类似病例中用达雷妥尤单抗成功进行抢救治疗 。在 SRP 阳性 IMNM 病例中，达雷妥尤单抗同样发挥了抢救治疗的作用 。目前虽仅有 3 例相关报道，但显示出这种疗法在其他治疗无效时的救命潜力。
4. BAFF/APRIL 抑制剂治疗：BAFF（B 淋巴细胞刺激因子 Blys）和 APRIL 是调节 B 细胞发育和功能的关键蛋白，主要由免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）产生，作为细胞因子增强 B 细胞存活和成熟。在自身免疫性疾病（如 SLE、干燥综合征和类风湿关节炎）中，高 BAFF/APRIL 水平与自身抗体产生相关 。

靶向 BAFF/APRIL 系统会显著影响 B 细胞从过渡阶段到浆细胞的分化过程。BAFF 抑制主要减少外周成熟 B 细胞和自身抗体产生前体，APRIL 抑制则直接消耗浆细胞，使自身抗体水平迅速下降。贝利尤单抗（belimumab）是一种抗 BAFF 单克隆抗体，对 SLE 有效。在 IIM 患者中，BAFF 水平与 CK 水平相关，血清 BAFF 水平在 MDA5⁺ DM 患者中显著高于 ASS 患者和健康对照，且在合并快速进展性间质性肺病（RP-ILD）的患者中最高，是 RP-ILD 发展的独立危险因素 。

在一些病例报告和回顾性研究中，BAFF 抑制剂显示出有效性。例如，一项回顾性研究对 13 例（6 例 DM，7 例 JDM）复发性 IIM 患者使用贝利尤单抗治疗，12 周后 12 例患者达到主要终点，皮质类固醇使用减少，MITAX 评分下降，肌酸激酶水平改善，24 周时临床稳定 。另一项关于泰它西普（Telitacicept）治疗 IIM（9 例 IMNM，1 例 DM，1 例 PM）的研究发现，多数患者有明显改善 。不过，近期一项 17 例患者的 RCT 研究中，贝利尤单抗未达到主要终点，但在第 40 周和第 64 周，治疗组中达到 TIS ≥ 40 和 DOI 的患者比例高于安慰剂组 。目前认为，BAFF/APRIL 抑制剂可能是相对更安全的治疗选择，未来需要更大规模的前瞻性试验来验证其疗效和安全性。

其他新兴细胞疗法

1. BCMA 靶向 T 细胞接合器（BiTE）：双特异性 T 细胞接合器（BiTE）是一种小型蛋白质工程构建体，能同时结合 T 细胞和 B 细胞，激活患者自身免疫系统来治疗疾病 。BiTE 分子在一些实体瘤和血液系统恶性肿瘤治疗中已显示出明确疗效 。

今年有研究表明，BiTE 分子在自身免疫性疾病治疗中也有效。《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道了一例 24 岁难治性 MDA5 阳性 DM 患者，接受 12 周治疗后，MDA5 抗体水平下降，多项疾病活动评分指标改善，唯一的不良反应是 IgG 水平降低 。这种疗法有望成为 CAR-T 细胞疗法的有力替代方案。
2. 抗 FcRn 疗法：静脉注射免疫球蛋白（IVIG）是治疗特发性炎症性肌病（IIM）的有效方法之一，其作用机制之一是竞争性抑制新生儿 Fc 受体（FcRn），清除潜在的致病性自身抗体。艾加莫德（efgartigimod）是一种人 IgG1 Fc 片段，能阻断 FcRn，降低 IgG 水平，已用于治疗成人 AChR 阳性重症肌无力，也在研究用于其他自身免疫性疾病，如慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、免疫性血小板减少症 。

在人源化 IMNM 小鼠模型的临床前试验中，艾加莫德可降低血清和肌肉中的总 IgG 水平，包括致病性 HMGCR 抗体，预防进一步的肌肉坏死，促进肌肉纤维再生 。近期一项对 7 例难治性 IMNM 患者（5 例 HMGCR 抗体阳性，2 例 SRP 抗体阳性）的研究显示，57% 的患者在治疗 4 周内临床症状改善，TIS 评分在 4 至 8 周增加，仅报告了 1 例轻度头痛 。这表明艾加莫德在降低 IMNM 患者 IgG 水平方面可能有效，有望缩短疾病持续时间、减轻慢性症状，目前该药物正在临床试验中作为潜在的新疗法进行研究。

总结

特发性炎症性肌病（IIM）的发病机制复杂且高度异质，治疗面临巨大挑战。如今，研究人员认识到 B 细胞在 IIM 中的关键作用，B 细胞耗竭疗法在 IIM 治疗中潜力巨大。靶向 B 细胞治疗在减轻 IIM 患者疾病症状、改善预后方面已取得有希望的成果，T 细胞接合器和 CAR-T 等治疗方式为 IIM 治疗提供了新途径。

不过，仍需要高质量的临床研究来确认 B 细胞耗竭疗法在 IIM 患者中的疗效、安全性和长期结果。随着 B 细胞靶向疗法研究的不断推进，改善 IIM 患者预后的潜力有望不断扩大，为未来更有效、更具针对性的治疗带来希望。