Neurofilament light chain：奥沙利铂诱导神经病变潜在的 “信号灯”

《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》：Neurofilament light chain as a marker for neuronal damage: integrating in vitro studies and clinical findings in patients with oxaliplatin-induced neuropathy

奥沙利铂诱导的周围神经病变（OIPN）严重影响癌症患者生活质量且缺乏有效治疗手段，寻找早期生物标志物迫在眉睫。研究人员围绕奥沙利铂暴露下神经丝轻链（NfL）展开研究。结果显示，奥沙利铂会使 NfL 水平升高，二者存在一定关联。该研究为 OIPN 的早期诊断提供了新方向。

　　在癌症治疗的领域中，奥沙利铂（Oxaliplatin）是一种常用的化疗药物，但它却带来了一个棘手的 “副作用”—— 奥沙利铂诱导的周围神经病变（Oxaliplatin-induced peripheral neuropathy，OIPN）。这种病症就像一个隐藏在暗处的 “敌人”，悄无声息地折磨着超过半数接受奥沙利铂治疗的癌症患者，其中 20% 的患者还会遭受神经性疼痛的煎熬 。它不仅让患者生活质量大打折扣，出现感觉异常、疼痛等症状，还会导致功能丧失、本体感觉减退，甚至引发焦虑、抑郁等心理问题，给医疗系统带来沉重负担。然而，目前并没有有效的治疗方法，唯一能避免 OIPN 的方式就是及时减少或停止使用奥沙利铂，但由于 “拖尾现象”（coasting），患者症状的严重程度往往不能及时被察觉，所以寻找 OIPN 的早期生物标志物迫在眉睫。

在此背景下，来自丹麦的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》上，为解决这一难题带来了新的希望。

研究人员采用了两种主要的技术方法。一是利用人诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）分化得到的感觉神经元进行体外实验，模拟奥沙利铂对神经元的影响；二是开展前瞻性临床研究，招募了结直肠癌患者，根据治疗方案分为奥沙利铂组和非奥沙利铂组，在治疗前、治疗 3 个月和 6 个月时进行评估和血液采样 。

研究结果主要包括以下几方面：

• 体外研究结果：奥沙利铂对 iPSC 衍生的感觉神经元（iPSC-SNs）造成浓度依赖性的轴突损伤。从形态学上看，原本高度有序的神经元网络减少。同时，在最高浓度 10 μM 和 20 μM 的奥沙利铂处理下，NfL 浓度显著升高，不过不同供体之间存在较大差异。
• 临床研究结果：研究共纳入 30 名患者，其中 18 名接受奥沙利铂治疗，12 名接受非奥沙利铂治疗。奥沙利铂组患者血清 NfL 水平在 3 个月和 6 个月时相比对照组显著升高。3 个月时，奥沙利铂组和非奥沙利铂组的 Δ3NfL（3 个月时 NfL 浓度与基线的差值）存在显著差异（中位数 3.6 ng/L（IQR： -0.3 - 7.4） vs. -2.2 ng/L（IQR： -3.3 - -1.3），p = 0.02）；6 个月时，Δ6NfL（6 个月时 NfL 浓度与基线的差值）也有显著差异（中位数 11.6 ng/L（IQR： 3.6 - 26.0） vs. -3.6 ng/L（IQR： -7.1 - -0.6），p = 0.001） 。此外，6 个月时，NfL 水平变化与 OIPN 症状存在较强的显著相关性（rho 0.81，p < 0.001） 。

在研究结论和讨论部分，研究表明奥沙利铂暴露会导致 NfL 水平升高，这在体外和临床研究中均得到证实。虽然发现 NfL 浓度变化与 OIPN 症状之间存在相关性，但由于样本量较小、存在缺失值以及个体差异较大等因素，结果具有一定的探索性。此前研究认为铂类神经毒性需在较长暴露时间和较高浓度下才会出现形态学变化，而该研究基于临床药代动力学数据选择奥沙利铂浓度，使得观察到的 NfL 释放更具临床相关性。同时，研究也指出 NfL 作为生物标志物存在一些局限性，如受中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PNS）多种混杂因素影响，其释放、降解等机制尚未完全明确。但总体而言，该研究为后续进一步评估 NfL 作为 OIPN 早期生物标志物奠定了基础，未来研究需要更大样本量，优化血液采样时间，结合更客观的评估方法，以更好地利用 NfL 指导临床决策，及时减少奥沙利铂用量，预防患者长期遭受 OIPN 的困扰。