聚合物微粒持续释放抗纤维化药物尼达尼布（Nintedanib）：为特发性肺纤维化（IPF）治疗带来新曙光

《Annals of Biomedical Engineering》：Sustained Release of Antifibrotic Nintedanib from Polymer Microparticles Reduces Dosing Frequency While Reducing Inflammation in Murine Idiopathic Pulmonary Fibrosis

为解决特发性肺纤维化（IPF）治疗中药物需频繁给药、患者依从性差等问题，研究人员开展利用 β- 环糊精（β-CD）聚合物微粒递送尼达尼布（NTB）和吡非尼酮（PFD）的研究。结果显示，β-CD 聚合物微粒可延长 NTB 释放，减少炎症，降低给药频率，为 IPF 治疗提供新策略。

　　

研究背景

特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一种严重且致命的肺部疾病，如同隐藏在肺部的 “无声杀手” 。在北美，每 10000 人中约有 3 人受其困扰，全球范围内，随着老龄化加剧，到 2050 年，其患病率预计将大幅上升。IPF 的发病原因至今不明，患者肺部会出现过量的细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）堆积，就像肺部被一层 “疤痕” 覆盖，导致肺泡结构改变，肺功能不可逆转地丧失。而且，IPF 患者患肺结核（Tuberculosis，TB）的风险至少是正常人的 6 倍，这使得病情更加复杂。

目前，IPF 尚无治愈方法。虽然像尼达尼布（Nintedanib，NTB）和吡非尼酮（Pirfenidone，PFD）等抗纤维化药物已获批用于治疗 IPF，但它们存在诸多问题。NTB 通过抑制多种酪氨酸激酶信号通路，减少细胞增殖、迁移和细胞外基质形成，从而减缓疾病进展；PFD 则作为炎症调节剂，主要阻断转化生长因子（Transforming Growth Factor，TGF-β₂）通路，减轻肺组织的增厚和硬化，缓解患者呼吸困难。然而，这些药物生物利用度有限，半衰期短，需要频繁给药，这不仅会带来全身副作用，还导致患者依从性差，超过 45% 的患者不遵循治疗方案，使得病情难以有效控制。

因此，开发新型抗纤维化疗法，提高患者依从性并更有效地管理 IPF 成为当务之急。在这样的背景下，来自 Case Western Reserve University 等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，该研究成果发表在《Annals of Biomedical Engineering》上。

研究方法

研究人员采用多学科方法开展研究：

1. 计算机模拟预测：使用 PyRx v.0.9.7 软件进行分子对接模拟，预测 NTB 和 PFD 与 β-CD 的结合亲和力，从理论层面探究药物与载体的相互作用。
2. 表面等离子共振（Surface Plasmon Resonance，SPR）实验：利用 Biacore X100 机器，基于 SPR 技术，观察 NTB、PFD 与 β-CD 单体的实时相互作用和结合亲和力，为理论预测提供实验验证。
3. 制备与表征微粒：通过特定的化学交联方法制备 β-CD 聚合物微粒，并使用扫描电子显微镜和 Zetasizer Ultra 仪器对其形状、大小和表面电荷进行表征。
4. 体内外实验：在体外进行药物释放实验，评估微粒对药物释放的影响；在体内，分别以健康小鼠和博来霉素诱导的 IPF 小鼠模型为研究对象，进行药代动力学分析和药物疗效研究，评估药物的释放、疗效及安全性。

研究结果

1. 结合亲和力：分子对接模拟和 SPR 实验表明，NTB 与 β-CD 聚合物微粒的结合亲和力比 PFD 更强。NTB 的结合能为 - 34.9 KJ/mol，PFD 为 - 19.3 KJ/mol；从 SPR 实验的平衡解离常数来看，NTB 为 3.8×10^-8 M，PFD 为 1.7×10² M ，这表明 NTB 更适合通过 β-CD 聚合物微粒进行持续递送。
2. 微粒特性：制备的 β-CD 聚合物微粒呈球形，表面光滑，平均大小为 28.03±6.84 μm，表面电荷平均为 - 9.67±1.28 mV。这样的特性有利于药物的包裹和释放，且在药物递送过程中具有一定优势。
3. 体外药物释放：体外实验显示，β-CD 聚合物微粒能使两种药物持续释放。PFD 在最初 144 h 有爆发式释放，216 h 时达到平台期，浓度为 2.43 mg/mL；NTB 则持续释放至少 400 h，浓度达到 4.65 mg/mL。从释放效率看，NTB 的加载效率为 46.5%，高于 PFD 的 24.3%。
4. 体内药物释放：在健康小鼠体内实验中，NTB - 加载的 β-CD 聚合物微粒呈现出预期的初始爆发释放，随后在 72 h 内保持稳定的平台期；而 PFD - 加载的微粒释放速度更快。在 IPF 疾病模型中，接受 NTB - 加载的 β-CD 聚合物微粒治疗的小鼠，在第 7 天血清中 NTB 水平仍可检测到，且体重减轻最少，说明该微粒能维持药物浓度，并对体重减轻有一定保护作用。
5. 治疗效果与炎症反应：在 IPF 疾病模型中，与未治疗组相比，接受 NTB 治疗的两组小鼠体重减轻均得到缓解，尤其是 NTB - 加载的 β-CD 聚合物微粒组。同时，该组小鼠血清中干扰素 γ（Interferon gamma，IFNγ）、C-X-C 基序趋化因子 5（C-X-C motif chemokine 5，LIX）、CXCL10（IP-10）和单核细胞趋化蛋白 - 1（Monocyte Chemoattractant Protein-1，MCP-1）等促炎和促纤维化因子水平显著降低，表明持续释放的 NTB 有效减轻了炎症反应，缓解了纤维化。
6. 安全性：对健康小鼠进行的 15 天安全性评估显示，无论是加载 NTB 的 β-CD 聚合物微粒还是未加载药物的微粒，均未观察到明显毒性。血液学和血清化学分析表明，除 NTB - β-CD 组淋巴细胞轻度增加外，未发现其他重大血液学异常，肝肾功能标记物也无变化。

研究结论与讨论

该研究表明，β-CD 聚合物微粒可作为一种有前景的平台，用于减少 NTB 的给药频率，增强其在 IPF 治疗中的疗效。通过延长药物释放时间，提高了 NTB 的生物利用度，仅需在 7 天内进行 2 次腹腔注射，就能达到与每日多次注射较高剂量 NTB 相当的治疗效果，同时还能降低炎症反应，减轻疾病负担。

此外，β-CD 聚合物微粒具有良好的耐受性，为其进一步临床应用提供了安全保障。不过，研究也指出，虽然 β-CD 聚合物微粒在此次研究中展现出诸多优势，但仍需进一步优化，以增强其长期有效性，并深入探究其调节 IPF 炎症通路的具体机制。

总的来说，这项研究为 IPF 的治疗提供了新的思路和策略，有望改善患者的治疗现状，推动 IPF 治疗领域的发展，为众多受 IPF 困扰的患者带来新的希望 。