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为解决 PARPi 对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗效果有限的问题，研究人员开展了针对携带体细胞双等位基因 BRCA2缺失和 RB1剪接位点变异或缺失的 mCRPC 患者对 PARPi 反应的研究。结果发现这类患者对 PARPi 有显著应答，这为 mCRPC 治疗提供了新方向。
在前列腺癌的治疗领域，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）一直是医学研究的重点和难点。Poly-ADP - 核糖聚合酶抑制剂（PARPi）作为基于基因变异的靶向疗法，虽对携带 BRCA1/2 致病突变的 mCRPC 患者有一定疗效，但实际应用中却存在诸多问题。一方面，并非所有携带 BRCA1/2 致病突变的 mCRPC 患者对 PARPi 都有效；另一方面，即使部分患者初期有效，也容易产生耐药性。这些问题严重限制了 PARPi 在 mCRPC 治疗中的应用，使得寻找更有效的治疗策略迫在眉睫。
为了攻克这些难题，日本三重大学医学研究生院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于携带体细胞双等位基因 BRCA2缺失和 RB1剪接位点变异或缺失的 mCRPC 患者，探究 PARPi 对这类患者的治疗效果。研究成果发表在《International Cancer Conference Journal》上，为 mCRPC 的治疗带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员主要运用了基因检测（FoundationOne? CDx）和免疫组化这两种关键技术。基因检测用于分析患者肿瘤组织的基因变异情况，为研究提供了精准的基因数据；免疫组化则通过对 RB1进行免疫染色，直观地了解相关蛋白的表达情况。研究样本来自两位日本 mCRPC 患者，分别为 69 岁和 73 岁。
Case 1：69 岁男性患者，最初因肉眼血尿就医，经检查确诊为前列腺癌。在接受联合雄激素阻断（CAB）和调强放射治疗（IMRT）后，出现肺转移，发展为 mCRPC。对其肺转移组织进行基因检测（FoundationOne? CDx），发现双等位基因 BRCA2缺失，以及 RB1（NM_000321.3:c.2489 + 1G>C）、APC（D1636fs2, c.4906_4907insG）和 PTPRO（S802fs6, c.2403delC）变异。免疫组化显示，该患者切除的肺标本中 RB1染色呈阴性。给予 PARPi 奥拉帕利治疗后，患者肺转移灶达到部分缓解，且这种缓解持续了 24 个月，血清前列腺特异性抗原（PSA）水平也随治疗降低。
Case 2：73 岁男性患者，因背痛就诊，检查发现患有前列腺癌且伴有骨和淋巴结转移。在接受雄激素受体信号抑制剂（ARSIs，阿比特龙）治疗期间，出现肉眼血尿和恶性阴茎异常勃起，全身影像学检查显示阴茎和肝转移，确诊为 mCRPC。对前列腺重新活检标本进行基因检测（FoundationOne? CDx），结果显示双等位基因 BRCA2缺失、双等位基因 RB1缺失，以及 TP53 变异（V173A, c.518T>C）、CDC73（L460fs*6 c.1379_1387TTTTGCCTG > C）、PIK3R1 变异（C569fs 2,c.1975_1978delTGCT）和 RAD51D 变异（K91fs13, c.271_272insTA）。使用 PARPi 奥拉帕利治疗后，患者肝转移灶部分缓解，持续了 13 个月。治疗期间，血清 PSA 水平始终低于检测范围，血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）和糖类抗原 19 - 9（CA19 - 9）水平下降。
研究结论和讨论部分表明，这两位患者均携带 BRCA2缺失和 RB1变异（剪接位点变异或缺失），这种双重变异可能导致肿瘤呈现侵袭性表型。BRCA2缺失可能降低 PARPi 耐药的机制之一 —— 回复突变的发生概率，使得患者对 PARPi 治疗可能有长期应答。此外，已有研究显示，与仅携带 BRCA2缺失的前列腺癌相比，BRCA2和 RB1共缺失的前列腺癌对 PARPi 治疗更为敏感，这或许是这两位患者长期有效的原因。
这项研究具有重要意义，它首次明确了携带 BRCA2和 RB1双致病变异的日本 mCRPC 患者对 PARPi 可能有长期疗效，为 mCRPC 的治疗提供了新的潜在治疗靶点和方向。同时，也为后续进一步研究 RB1突变是否可作为预测 PARPi 疗效的生物标志物奠定了基础，有望推动前列腺癌精准治疗的发展，让更多患者受益。
