直接抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎患者的长期肝内外结局研究：显著改善病情，重塑健康新希望

《Infectious Diseases and Therapy》：Long-Term Hepatic and Extrahepatic Outcomes of Chronic Hepatitis C Patients After Sofosbuvir-Based Treatment (LONGHEAD Study)

为探究直接抗病毒药物（DAAs）治疗慢性丙型肝炎（CHC）患者的长期肝内外结局，研究人员开展相关研究。结果显示，DAAs 治疗后，患者肝癌、肝相关事件风险与干扰素治疗组无显著差异，且肝纤维化改善、肝外疾病发生风险降低、生活质量得以维持，意义重大。

　　在全球范围内，约有 5000 万人感染丙型肝炎病毒（HCV），慢性丙型肝炎（CHC）相关的肝脏和肝外疾病给人类带来了沉重的疾病负担。世界肝炎组织虽设定了到 2030 年消除 HCV 的目标，但多数国家仍未走上实现这一目标的正轨。成功消除 HCV 能显著促进肝纤维化的消退，降低肝脏相关事件和肝外疾病的风险。直接抗病毒药物（DAAs）的出现极大地方便了 HCV 感染的治疗，然而，关于 DAAs 治疗 CHC 患者的长期肝内外结局，此前的研究多为回顾性队列研究，存在选择偏倚，且患者特征的异质性可能干扰测量结果。因此，开展一项前瞻性研究来明确这些结局显得尤为重要。

高雄医学大学医院等研究机构的研究人员开展了名为 LONGHEAD 的研究。该研究从 2013 - 2014 年进行的两项 III 期基于索磷布韦（sofosbuvir）的临床试验中选取 CHC 患者，对实现持续病毒学应答（SVR，定义为在 DAA 治疗后 12 周和基于干扰素治疗后 24 周，HCV RNA 检测不到，即 < 12 IU/ml 或 < 25 IU/ml，具体取决于各实验室检测标准 ）的患者进行前瞻性随访 5 年，并以 1:3 的比例选取基于干扰素治疗的历史对照队列进行倾向得分匹配，以比较不同治疗方式下患者的肝内外结局差异。该研究成果发表在《Infectious Diseases and Therapy》上。

研究人员在开展研究时，采用了多种关键技术方法。患者来源方面，选取了两项 III 期临床试验中的 CHC 患者，并匹配了历史对照队列。在检测指标上，通过瞬时弹性成像（FibroScan?）、血清 Mac - 2 结合蛋白糖基化异构体（M2BPGi）和赖氨酰氧化酶样 - 2（LOXL2）等指标来评估肝纤维化情况；采用 SF - 36 问卷评估患者生活质量。在数据分析时，运用了多种统计学方法，如卡方检验、方差分析、Cox 回归分析等。

下面介绍具体的研究结果：

• 患者情况：最初纳入 200 名接受 DAA 治疗的患者，最终 160 名有长期结局数据的 DAA 治疗患者和 480 名干扰素治疗的对照患者纳入比较。DAA 队列患者平均年龄 55.7 岁，男性占 38.1% ，平均 FIB - 4 评分为 2.5 ± 2.1。与 DAA 队列相比，干扰素治疗组患者中 HCV - 2 基因型比例更小，HCV RNA 水平更低，但肝酶和血清肌酐水平更高。
• 肝脏相关结局：在 4424 人年的随访期间，28 名患者发生肝细胞癌（HCC），年发病率为 0.6%。DAA 队列和干扰素治疗组的 HCC 发生率无显著差异（log - rank P = 0.07）。Cox 回归分析显示，FIB - 4 是与 HCC 发生独立相关的唯一因素（风险比 [HR]：95% 置信区间 [CI] 3.59/1.68 - 7.66，P = 0.001）。除 HCC 外，干扰素治疗组有 4 名患者出现肝相关结局事件（LROs），而 DAA 队列无患者出现。总体上，DAA 队列和干扰素治疗组的 LROs 发生率也无显著差异，但 FIB - 4、男性性别和高血压是与 LROs 发生相关的因素。
• 非肝脏相关结局：干扰素治疗组新发生糖尿病的发生率为 17.2/1000 人年，DAA 队列仅为 4.8/1000 人年（log - rank P < 0.001）；新发生心脑血管疾病的发生率在干扰素治疗组为 13.8/1000 人年，DAA 队列仅为 0.9/1000 人年（log - rank P < 0.001）。Cox 回归分析表明，干扰素治疗组发生糖尿病和心脑血管疾病的风险显著更高。
• DAA 队列肝纤维化和生活质量的长期变化：随访 5 年发现，FIB - 4 评分变化不大，但肝硬度（Ptrend = 0.08）、M2BPGi 水平（Ptrend = 0.05）和 LOXL2 水平（Ptrend = 0.02）均显著下降。在生活质量方面，除因身体健康和情绪问题导致的角色限制评分显著下降外，其他与身心健康相关的参数在 5 年随访期间保持稳定。

研究结论和讨论部分表明，DAAs 治疗 CHC 患者在消除 HCV 后，在肝脏和非肝脏相关结局方面均有改善。在肝脏方面，虽然 DAA 治疗和干扰素治疗在 HCC 和肝相关结局风险上相似，但 DAAs 治疗能持续促进肝纤维化的消退。在肝外方面，DAA 治疗显著降低了糖尿病和心脑血管疾病的发生风险。此外，患者在治疗后的生活质量也得以维持。不过，该研究也存在一定局限性，如样本量较小，历史对照可能存在未测量的混杂因素等。尽管如此，该研究仍是目前关于 HCV 根除后生活质量长期观察的最长随访研究，为临床治疗和后续研究提供了重要参考，有助于进一步优化 CHC 的治疗策略，推动 HCV 消除目标的实现。