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为探究胃及食管胃结合部癌（G/EGJ）腹膜转移（PM）的分子特征及生物标志物表达差异，研究人员分析 74 例原发性 G/EGJ 和配对 PM 样本。结果显示 G/EGJ 伴 PM 有独特分子特征，PD-L1 差异大，CLDN18 一致性高，为治疗提供新靶点。
在全球范围内，胃癌和食管胃结合部癌（G/EGJ）是严重威胁人类健康的恶性肿瘤，是癌症相关死亡的主要原因之一。这类癌症常常在晚期才被诊断出来，腹膜是常见的转移部位。在精准肿瘤学时代，尽管开发了多种靶向和免疫疗法，但 G/EGJ 伴腹膜转移（PM）的患者预后仍然很差。一方面，现有的治疗手段往往难以有效应对腹膜转移，药物难以精准作用于转移部位；另一方面，肿瘤内部的空间分子异质性会影响治疗效果，导致对个性化治疗产生耐药性。为了进一步了解 G/EGJ 伴 PM 的分子特征，探寻更有效的治疗靶点，来自意大利多所研究机构（包括帕多瓦大学医院、热那亚圣马蒂诺综合医院 IRCCS、圣乔瓦尼罗通多索列沃索夫伦扎基金会 IRCCS、帕维亚圣马泰奥综合医院 IRCCS）的研究人员开展了相关研究。该研究成果发表在《Gastric Cancer》杂志上。
研究人员采用了多种技术方法。样本队列方面，收集了 2012 - 2022 年 74 例 G/EGJ 伴同步或异时性 PM 患者的原发性 G/EGJ 和配对 PM 样本。关键技术有免疫组化（IHC），用于检测 HER2、PD-L1、Claudin18（CLDN18）、DNA 错配修复（MMR）蛋白、p53、E-cadherin 等生物标志物的表达；原位杂交用于检测 EBER；荧光原位杂交（FISH）用于检测 HER2 基因扩增情况。通过这些技术，对样本的分子特征和生物标志物表达进行分析。
研究结果如下：
- 临床病理特征：74 例患者中，女性 34 例（45.9%），男性 40 例（54.1%），中位年龄 66.5 岁。肿瘤多位于胃窦 - 角部（58.1%），最常见的组织学类型是低黏附性（45.9%）和混合型（37.8%）。多数患者肿瘤侵犯深度为 pT4a（55.7%），淋巴结转移为 pN3b（29.0%），14 例（18.9%）接受新辅助治疗。
- 原发性肿瘤的分子特征和生物标志物表达：50.0% 的原发性 G/EGJ 有异常 p53 表达，18.9% 的病例 E-Cadherin 缺失。在预测生物标志物方面，MMRd 占 4.1%，HER2 过表达（评分 3 + ）占 5.4% ，PD-L1（CPS≥1）表达占 79.7%，但 CPS≥10 的仅占 14.9%。新兴生物标志物中，HER2-low 占 14.9%，CLDN18 阳性占 31.1%，EBV 相关的仅占 1.4%。根据 TCGA 和 ACRG 分类，原发性肿瘤分别被分为不同亚型。
- 原发性 G/EGJ 中 CLDN18 和 HER2 的肿瘤内异质性：在 23 例 CLDN18 阳性的原发性 G/EGJ 病例中，多数（16/23；69.6%）表现出均匀表达模式，7 例（30.5%）表现出异质表达。4 例 HER2 过表达的原发性 G/EGJ 病例中，1 例均匀表达，3 例异质表达。
- 原发性肿瘤与配对 PM 的比较：在组织学类型方面，同步和异时性 PM 的不一致率相似。E-Cadherin 和 p53 在原发性肿瘤和配对 PM 之间几乎完全一致。HER2 过表达的原发性肿瘤在转移中出现 HER2 未过表达的转换，总体不一致率为 2.7%；当将 HER2 分为零 / 低 / 高时，不一致率上升到 27.0%。PD-L1 表达方面，阴性病例在转移中增多，总体不一致率为 32.4%。MMR 和 EBER 在原发性肿瘤和 PM 之间完全一致。CLDN18 在原发性肿瘤和 PM 中的阳性率相似，总体不一致率为 13.5%。
- 同步和异时性 PM 患者的比较：在同时有同步和异时性 PM 的患者中，MMR、E-cadherin、CLDN18、p53、EBER 和 HER2（过表达 / 未过表达）在原发性肿瘤和两种转移灶之间完全一致，但组织学类型、HER2（零 / 低 / 高）和 PD-L1 存在不一致情况。
- 新辅助治疗的影响：14 例接受新辅助治疗的患者中，CLDN18 和 HER2 表达无不一致，5 例 PD-L1 表达不一致，但新辅助治疗患者和未接受新辅助治疗患者的不一致率无显著差异。
- 生物标志物的一致性和不一致性组合：大多数患者（42/74，56.8%）的所有预测生物标志物在原发性肿瘤和配对 PM 之间一致，28 例（37.8%）有一个生物标志物不一致，4 例（5.4%）有两个生物标志物不一致。
研究结论和讨论部分指出，G/EGJ 伴 PM 具有特定的形态分子特征。在已确定的生物标志物中，MMR、EBER 和 HER2 在原发性 G/EGJ 和 PM 之间具有很强的一致性，而 PD-L1 表现出更大的变异性。CLDN18 在原发性 G/EGJ 和 PM 之间具有较高的一致性，在 HER2/PD-L1 阴性的 G/EGJ 伴 PM 患者中可能是一个有前景的治疗靶点。该研究为 G/EGJ 伴 PM 患者的精准治疗提供了重要依据，有助于指导临床医生选择更合适的治疗方案，提高患者的治疗效果和生存率。同时，也为后续研究提供了方向，如进一步研究 HER2-low 和 CLDN182等新兴生物标志物在临床实践中的应用，以及如何更好地应对原发性肿瘤和转移灶之间的异质性问题。
