欧盟 2009 - 2023 年授权先进疗法药物风险最小化措施：解锁监管新视角与安全密码

《Drug Safety》：Risk Minimisation Measures of Advanced Therapy Medicinal Products Authorised in the EU Between 2009 and 2023: A Cross-Sectional Study

为解决先进疗法药物（ATMPs）上市后风险管理问题，研究人员开展 “欧盟 2009 - 2023 年授权 ATMPs 风险最小化措施” 的研究。结果显示多数 ATMPs 授权时有额外风险最小化措施（aRMMs）。该研究为 ATMPs 监管决策提供参考。

　　在医疗科技飞速发展的当下，先进疗法药物（Advanced Therapy Medicinal Products，ATMPs）作为生物药领域的 “新贵”，为众多患者带来了新的希望。这类药物涵盖基因治疗药物（Gene Therapy Medicinal Products，GTMPs）、体细胞治疗药物（Somatic Cell Therapy Medicinal Products，sCTMPs）以及组织工程药物（Tissue - Engineered Medicinal Products，TEPs）等 ，在罕见病等领域展现出独特疗效。

然而，ATMPs 的新颖性也带来了诸多挑战。一方面，其作用机制复杂，且常针对罕见病，临床试验样本量有限，导致在上市许可（Marketing Authorisation，MA）时，对其长期疗效和安全性的了解十分有限。另一方面，由于其特殊的生物学特性、制造工艺以及给药方式，ATMPs 面临着不同于传统药物的风险。例如，（in vivo）GTMPs 可能引发永久性基因改变和插入突变风险 ；部分 ATMPs 的给药过程需要专业设备和操作，增加了用药风险。这些不确定性使得 ATMPs 的风险管理成为亟待解决的问题，这也促使研究人员开展相关研究。

来自荷兰乌得勒支大学、荷兰药品评估委员会等机构的研究人员，针对这一问题展开了深入探究。他们的研究成果发表在《Drug Safety》上，为 ATMPs 的风险管理提供了重要参考。

研究人员采用横断面研究方法，收集了截至 2023 年 12 月 31 日欧盟批准的所有 ATMPs 数据。这些数据主要来源于欧洲公共评估报告（European public assessment reports，EPARs）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）网站 。通过对数据的分析，研究人员旨在明确 ATMPs 上市时采取的额外风险最小化措施（additional risk minimisation measures，aRMMs）类型，以及这些措施所针对的安全问题。

研究结果如下：

1. ATMPs 的基本特征：研究期间，欧盟共批准了 25 种 ATMPs。其中，GTMPs 占比最多，达 72.0% 。从上市时间来看，2020 - 2023 年批准的 ATMPs 数量明显增加。此外，许多 ATMPs 通过条件性 MA 或特殊情况下的 MA 获批上市，且多数为孤儿药，部分具有儿科适应症 。
2. aRMMs 的使用情况：绝大多数（92.0%）的 ATMPs 在获批时采用了 aRMMs。其中，针对医护人员（Healthcare Professionals，HCPs）的教育材料是最常见的措施，所有使用 aRMMs 的 ATMPs 都配备了这一材料。同时，78.3% 的 ATMPs 还为患者 / 护理人员提供了教育材料，69.6% 引入了患者卡 。约三分之二的 ATMPs 实施了控制分发或控制获取计划。
3. 控制获取和控制分发计划的要求：实施相关计划的 ATMPs（64.0%）大多要求在合格 / 认证中心，由具备资质的 HCP 进行操作。不过，不同 ATMPs 的具体要求差异较大。例如，Glybera? 的控制获取计划要求 HCP 接受教育包并获得患者参与登记的同意；而针对一些嵌合抗原受体 T（Chimeric Antigen Receptor T，CAR T）细胞药物，如 Kymriah? 等，要求在合格中心由完成教育计划的 HCP 给药，并现场配备托珠单抗以应对细胞因子释放综合征 。
4. ATMPs 的安全问题：研究共识别出 338 个安全问题，主要涉及重要潜在风险（41.1%）、缺失信息（28.4%）和重要已识别风险（25.4%） 。常见的风险相关安全问题包括 “损伤、中毒和操作并发症”（88.0%）、“感染和寄生虫感染”（60.0%）等 ；与使用背景相关的安全问题则主要集中在 “长期影响”（92.0%）和 “特殊人群使用”（80.0%） 。
5. aRMMs 针对的安全问题：在 338 个安全问题中，127 个（37.6%）通过 aRMMs 解决。aRMMs 主要针对重要已识别风险（54.7%）和重要潜在风险（41.0%） 。常见的被 aRMMs 解决的安全问题包括 “损伤、中毒和操作并发症”（82.6%）、“一般疾病和给药部位状况”（34.8%）以及 “免疫系统疾病”（34.8%） 。

研究结论和讨论部分指出，几乎所有在欧盟获批的 ATMPs 都有 aRMMs，且这些措施常针对给药过程中的风险。教育材料是最常用的 aRMMs，控制获取或分发计划的实施比例也显著高于其他中央授权药物。由于 ATMPs 在适应症、类型和给药途径等方面存在差异，其安全问题和风险最小化措施呈现出异质性。这使得为未来 ATMPs 制定通用的 aRMMs 建议变得困难，强调了针对特定产品制定措施的重要性。此外，研究还发现不同类型 ATMPs 的安全问题存在差异，如 ex vivo GTMPs、in vivo GTMPs 和 sCTMPs 常见 “调查” 相关安全问题，而 TEPs 则无此问题；ex vivo GTMPs 中 “良性、恶性和未指明的肿瘤（包括囊肿和息肉）” 相关安全问题较为突出 。

这项研究首次全面梳理了欧盟 ATMPs 获批时的 aRMMs 情况，加深了人们对 ATMPs 监管和风险管理的理解，为未来 ATMPs 的监管决策提供了有力支持。尽管研究存在一定局限性，如 EPAR 文件信息有限、安全问题分类可能存在主观性等，但仍为该领域的发展奠定了重要基础，后续研究可在此基础上进一步深入探索。