免疫细胞、代谢物与非小细胞肺癌的关联探秘：孟德尔随机化研究的新发现

《Discover Oncology》：Relationships among immune cells, metabolites, and non-small cell lung cancer: a mediation Mendelian randomization study

为探究免疫细胞、代谢物与非小细胞肺癌（NSCLC）之间的因果关系，研究人员开展了孟德尔随机化（MR）研究。结果发现 CD64CD14?CD16?与 NSCLC 有显著因果联系，还确定了 4 种相关代谢物，且发现了中介作用。该研究为理解 NSCLC 发病机制提供新视角。

　　肺癌是全球范围内极具致命性且广泛存在的恶性疾病，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的约 85%。吸烟是 NSCLC 的主要危险因素，此外，职业暴露、环境影响等因素也会增加患病风险。近年来，NSCLC 的治疗手段不断发展，包括靶向治疗和免疫治疗等，但对于 NSCLC 与代谢物、免疫细胞之间的相互作用仍未充分探索。

为深入了解这些关系，山东第二医科大学临床医学院等机构的研究人员开展了一项研究。该研究运用孟德尔随机化（MR）方法，旨在探究免疫细胞、代谢物与 NSCLC 之间的因果关系。研究结果发表在《Discover Oncology》上，为相关领域提供了重要的见解。

研究人员采用了多种技术方法。数据来源于 FinnGen 财团的汇总水平全基因组关联研究（GWAS）数据、GWAS Catalog 以及 IEU OpenGWAS 项目数据库，涵盖了 NSCLC 病例、对照个体、血浆代谢物和免疫细胞特征等信息 。通过严格筛选单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量，运用多种统计分析方法，如逆方差加权（IVW）、Wald 比率分析等，并进行中介 MR 分析，全面评估各因素间的关系。

研究结果主要分为以下几个方面：

1. 免疫细胞对 NSCLC 的影响：经过严格的 SNP 筛选和分析，最终确定 CD64^CD14?CD16?的遗传易感性与 NSCLC 风险显著相关，其比值比（OR）为 1.255，95% 置信区间为 1.117 - 1.409，P = 1.24×10??，P_FDR = 0.048 。此外，还发现了 30 个提示性关联，部分免疫细胞亚群与 NSCLC 的发生呈现保护或风险作用。
2. 血浆代谢物对 NSCLC 的影响：MR 分析显示，1-(1-enyl-stearoyl)-2-arachidonoyl-GPE（p-18:0/20:4）、精英运动员的苯乳酸（PLA）水平、1-palmitoyl-2-arachidonoyl-GPC（16:0/20:4n6）水平和咖啡因与副黄嘌呤比值这 4 种血浆代谢物与 NSCLC 有显著因果证据，其余 22 种有提示性证据，部分代谢物对 NSCLC 具有保护或风险作用。
3. 两步中介 MR 分析：研究发现 CD64^CD14?CD16?可通过 1-palmitoleoyl-2-linolenoyl-GPC（16:1/18:3）水平和咖啡因与副黄嘌呤比值介导 NSCLC 的发生，中介比例分别为 - 11.89% 和 21.69% 。

在讨论部分，研究人员深入探讨了研究结果的意义。CD64^CD14?CD16?作为单核细胞亚群，其高表达可能与免疫抑制微环境的形成有关，促进 NSCLC 的发展。研究确定的 4 种血浆代谢物，虽然部分研究较少，但为后续研究提供了方向。中介分析揭示的代谢物的中介作用，有助于进一步理解 NSCLC 的发病机制。此外，研究中未通过错误发现率（FDR）校正但有潜在意义的暴露因素，也为未来研究提供了参考。

总体而言，该研究明确了免疫细胞、血浆代谢物与 NSCLC 风险之间的因果关系，1-palmitoleoyl-2-linolenoyl-GPC（16:1/18:3）和咖啡因与副黄嘌呤比值在 CD64^CD14?CD16?细胞对 NSCLC 风险的影响中起中介作用。这些结果为深入理解 NSCLC 的发病机制提供了重要依据，有助于开发新的诊断和治疗策略。不过，研究也存在一定局限性，如仅针对欧洲人群，无法进行亚组分析等，未来还需进一步研究以验证和拓展这些发现。