Zerumbone 联合 5 - 氟尿嘧啶：开启结直肠癌治疗新征程 —— 靶向肿瘤相关成纤维细胞重塑肿瘤微环境

《Discover Oncology》：Modulation of the tumor microenvironment by zerumbone and 5-fluorouracil in colorectal cancer by target in cancer-associated fibroblasts

当前，结直肠癌（CRC）治疗面临化疗耐药难题，5 - 氟尿嘧啶（5-FU）副作用大。研究人员开展 Zerumbone（ZER）与 5-FU 联合治疗 CRC 的研究。结果显示联合治疗可抑制肿瘤生长，降低 Survivin、Vimentin 和 β-catenin 表达。这为 CRC 治疗提供新方向。

　　在医学领域不断探索攻克癌症难题的征程中，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）成为了一个亟待解决的重大挑战。近年来，CRC 的发病率持续上升，严重威胁着人类的健康。化疗作为中晚期 CRC 患者术后的主要辅助治疗手段，虽然发挥着一定作用，但化疗耐药现象却极大地阻碍了治疗进程，使癌症难以被彻底治愈。

其中，5 - 氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）是 CRC 治疗中常用的化疗药物，然而它存在诸多问题。一方面，5-FU 在杀伤癌细胞的同时，会对正常细胞、组织及其功能造成损害，例如引发肠道黏膜炎、骨髓抑制和免疫抑制等不良反应，约 80% 接受 5-FU 治疗的患者会出现肠道黏膜炎的临床表现，如剧烈腹泻、营养吸收困难、呕吐和出血等，严重影响患者的生活质量。另一方面，5-FU 的耐药问题也较为突出，在晚期 CRC 患者中，其单药治疗的有效率仅为 20% 。因此，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。

在此背景下，来自伊朗哈马丹医科大学（Hamadan University of Medical Sciences）的研究人员开展了一项关于 Zerumbone（ZER）与 5-FU 联合治疗 CRC 的研究。ZER 是一种从传统植物姜黄（Zingiber zerumbet Smith）根茎中提取的草药化合物，具有抗氧化、抗炎、抗菌以及抗癌等多种生物医学特性，已被证实对多种癌症具有抗增殖作用 。研究人员推测，将 ZER 与 5-FU 联合使用，或许能提高治疗效果，为 CRC 患者带来新的希望。该研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上，为 CRC 的治疗开辟了新的研究方向。

研究人员为了探究联合治疗的效果，采用了多种关键技术方法。首先，构建了 CRC 小鼠模型，将雌性 BALB/c 小鼠皮下注射 CT-26 细胞，待肿瘤形成后进行分组治疗。其次，运用 MTT 法检测 5-FU 和 ZER 对 CT-26 细胞系活力的抑制作用；通过实时荧光定量 PCR（qRT-PCR）和蛋白质免疫印迹法（Western blotting）分别检测相关基因的 mRNA 表达水平和蛋白质水平；还从肿瘤组织中分离出成纤维细胞样细胞，进行相关分析。

研究结果如下：

• 细胞活力抑制：通过 MTT 法测定不同浓度 5-FU、ZER 及其联合处理 CT-26 细胞后的活力，确定了 ZER 和 5-FU 在 CT-26 细胞中的半数抑制浓度（IC₅₀）分别为 30μM 和 20μM，联合处理时 IC₅₀分别为 21μM 和 19μM，且呈现剂量依赖性抑制效果。
• 肿瘤大小变化：对小鼠进行不同处理后，测量肿瘤大小。结果显示，ZER 和 5-FU 单独处理均可使 BALB/c 小鼠肿瘤大小显著下降，联合治疗的效果更为明显，在第 14 天和第 21 天，联合治疗组肿瘤大小相较于对照组分别下降了 53% 和 67%，且比单独治疗组下降幅度更大。
• 细胞分离与鉴定：从不同处理组小鼠肿瘤组织中成功分离出成纤维细胞样细胞，利用磁珠分选技术（MACS）筛选出波形蛋白（Vimentin）阳性细胞，并通过 qPCR 检测成纤维细胞激活蛋白（FAP）和 Vimentin 基因进行进一步确认。
• 基因和蛋白表达变化：qRT-PCR 和 Western blotting 结果表明，ZER 和 5-FU 单独处理 CT-26 细胞及小鼠分离的成纤维细胞样细胞，均可显著降低 Survivin、Vimentin 和 β-catenin 的 mRNA 和蛋白质表达水平。联合治疗的抑制效果更显著，与单独治疗组相比，联合治疗组中这些基因和蛋白的表达水平下降幅度更大。

研究结论和讨论部分指出，本研究证实了 ZER 与 5-FU 联合治疗对 CRC 具有显著的抑制作用。联合治疗能够降低 Survivin、Vimentin 和 β-catenin 的表达水平，抑制肿瘤生长，且联合治疗的 IC₅₀低于单独用药，表明联合治疗具有协同增效作用。这一研究为 CRC 的治疗提供了新的策略，即联合使用天然药物和化学药物有望提高癌症治疗的有效性。然而，研究也存在一定的局限性，例如样本量较小，未来研究可以增加小鼠数量，并进一步测试其他草药化合物，以拓展联合治疗的应用前景。总之，该研究成果为 CRC 的治疗带来了新的思路和希望，具有重要的临床意义和研究价值。