编辑推荐：
为探究癌症转移的病理微环境、肿瘤细胞与微环境间的位点特异性相互作用，研究人员开展肺癌转移相关研究。他们分析了 4 个肺癌转移数据集，发现 11 种细胞类型具有显著异质性和位点特异性功能，还确定了关键细胞通讯轴，为了解转移机制和治疗策略提供了依据。
肺癌，这一全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，如同隐藏在黑暗中的 “杀手”，严重威胁着人类健康。尽管在早期检测和治疗手段上取得了一定进展，但对于转移性肺癌患者而言，预后情况依旧不容乐观。
肿瘤转移至不同器官后，会形成独特的病理微环境，这些微环境就像一个个 “小世界”，各自有着不同的 “规则”，极大地影响着肿瘤的发展进程和对治疗的抵抗能力。在这个复杂的微环境中，肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用尤为关键，它们的 “对话” 如同一场看不见硝烟的战争，决定着肿瘤的命运。然而，目前的研究大多聚焦于原发性肺癌或单个转移部位的免疫微环境，对于不同转移部位之间复杂的异质性，仍缺乏全面深入的了解。
为了打破这一困境，惠州第六人民医院和兰州大学第二医院的研究人员开展了一项具有重要意义的研究。他们整合并系统分析了涵盖肺癌脑、淋巴结、骨和肾上腺这四个主要转移部位的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据，旨在揭示肿瘤微环境在不同转移部位的适应性变化，探索肿瘤免疫逃逸的潜在机制。该研究成果发表在《Discover Oncology》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：从 GEO 数据库获取 4 个肺癌转移相关的单细胞数据集，对原始数据进行严格的质量控制和过滤，去除不符合要求的细胞。接着，利用主成分分析（PCA）、Harmony 算法等进行数据标准化和批次效应校正。通过标准化和校正后的数据，进行无监督聚类分析，识别出不同的细胞类型，并基于标记基因进行注释。同时，运用伪时间轨迹分析、通路富集分析以及细胞通讯分析等方法，深入探究细胞的分化过程、功能特性以及细胞间的相互作用。
研究结果如下：
- scRNA-seq 初步描绘不同肺癌转移灶的病理微环境：经过质量控制，研究人员成功鉴定出 11 种不同的细胞类型，包括自然杀伤细胞（NK 细胞）、T 细胞、B 细胞等。不同转移灶中细胞类型的比例存在显著差异，且不同细胞类型的基因表达谱也各不相同，这表明细胞类型的差异分布在塑造各转移灶独特的免疫微环境中起着关键作用。
- T 细胞在不同转移免疫微环境中的多样功能作用：研究发现 T 细胞在肿瘤免疫中起着核心调节作用。通过再聚类分析，鉴定出 6 种不同的 T 细胞亚型，其在不同转移部位的比例差异明显。不同转移部位的 T 细胞不仅共享一些核心通路，还各自具有独特的富集通路，这说明 T 细胞在不同转移灶的免疫微环境中承担着多样的功能角色。
- CTL 亚型的功能特化凸显其在塑造肺癌转移免疫微环境中的作用：基于特定标记基因的高表达，研究人员识别出 5 种 CTL 亚型。其中，DNAJB1? CTL 在各转移部位均占较大比例。通过对 CTL 亚型发育轨迹的分析，发现其关键基因表达呈上调趋势，表明 CTL 亚型在转移灶中经历持续的免疫激活，增强了细胞毒性功能。此外，不同转移部位的 CTL 具有不同的功能特点，各亚型通过执行特定功能共同塑造了肺癌转移的免疫微环境。
- B 细胞及其亚型在肺癌转移微环境中的多样作用：研究鉴定出 6 种 B 细胞亚型，它们在不同转移部位的分布存在差异。B 细胞在转移过程中，功能逐渐发生变化，从早期的免疫激活向终端分化和免疫调节转变。不同转移部位的 B 细胞在应对病毒感染等过程中具有不同的功能侧重，各 B 细胞亚型也有着独特的功能分工，共同为肺癌转移微环境的免疫调节做出贡献。
- 髓样细胞在肺癌转移中的功能动态变化和特化：研究识别出 7 种髓样细胞亚群，其在不同转移部位的分布有所不同。髓样细胞在转移过程中功能逐渐衰退，但 M2 相关基因表达呈上升趋势，表明其向免疫抑制功能转变。所有转移部位的髓样细胞都对细胞饥饿信号有反应，且不同转移部位的髓样细胞在功能上既有共性又有特异性。
- 癌相关成纤维细胞（CAFs）的功能异质性及其在转移部位的适应性作用：研究鉴定出 6 种 CAF 亚群，它们在不同转移部位的分布各具特点。对 CAF 的伪时间轨迹分析表明，其在肿瘤微环境中参与细胞外基质重塑、发育途径调节和适应缺氧等过程。不同 CAF 亚群具有不同的功能特异性，共同支持肿瘤的生长和转移。
- 肺癌转移中肿瘤细胞的异质性和位点特异性功能：研究识别出 20 种肿瘤细胞簇，这些细胞簇在不同转移部位的分布不同，且其高表达基因富集的信号通路几乎完全不重叠。不同肿瘤细胞亚群在免疫调节、细胞增殖、细胞迁移等方面发挥着不同的作用，进一步体现了肿瘤细胞在肺癌转移中的异质性和位点特异性功能。
- 免疫 - 肿瘤细胞通讯塑造转移微环境并揭示治疗靶点：通过分析免疫细胞与肿瘤细胞之间的通讯，研究发现不同转移部位存在特定的受体 - 配体相互作用对，这些相互作用在调节肿瘤细胞行为中起着关键作用。此外，免疫检查点在不同转移部位的表达存在差异，尤其是在肾上腺转移中表达突出，这为寻找潜在的治疗靶点提供了重要线索。
综合研究结论和讨论部分，该研究首次全面系统地分析了肺癌多个转移部位的单细胞数据，绘制出了不同转移微环境中细胞组成、转录景观、发育轨迹和功能差异的综合图谱。深入探究了免疫细胞和肿瘤细胞的功能异质性、细胞间通讯网络的动态结构、不同转移灶的位点特异性分子特征以及免疫检查点的转移微环境特异性异质性。这些发现有助于理解肿瘤微环境在不同转移部位的适应性变化和肿瘤免疫逃逸机制，为开发针对肺癌转移的新型治疗策略提供了理论依据和潜在的治疗靶点。尽管研究存在一定局限性，如未充分考虑其他免疫细胞亚型对肿瘤微环境的影响，且仅基于转录组数据，但为后续研究指明了方向，具有重要的科学意义和临床应用价值。
