罕见生化与遗传疾病：解锁人类生理病理及药物研发的关键线索

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Rare biochemical & genetic conditions: clues for broader mechanistic insights

为解决罕见病研究价值被低估的问题，研究人员开展了对罕见生化与遗传疾病的研究。他们发现罕见病相关生化途径对生物医学意义重大，能为药物研发提供线索，这有助于推动人类对疾病的理解和治疗手段的进步。

　　在生命科学的探索之旅中，人类基因组和代谢过程就像一座精密的大厦，依靠复杂的生化途径维持其稳定运转。从 DNA 损伤修复机制到涉及组蛋白修饰和基因重组的精细分子通路，每一个环节都至关重要。然而，尽管这些通路努力维持秩序，仍有一些 “小插曲” 出现，那就是罕见变异。这些罕见变异就像是大厦中的微小瑕疵，虽然发生频率极低，却可能引发严重的疾病。

长期以来，罕见病常常被视为难以攻克的难题，在医学研究中被边缘化。很多人认为研究罕见病既困难又没有太大价值，毕竟它们的发病率很低。但实际上，这种想法大错特错。正是这些罕见病，隐藏着许多解开人类生理病理奥秘的关键线索。为了深入探索这些奥秘，来自雅典国立卡波迪斯特里亚大学医学院生物化学系（Department of Biological Chemistry, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens）的 Alexios-Fotios A. Mentis 和 Maria Dalamaga 开展了一项极具意义的研究。

他们的研究发现，罕见病相关的生化途径对生物医学有着不可估量的价值。从药物研发到对复杂疾病的理解，罕见病都能提供独特的视角和关键的线索。这项研究成果发表在《Cellular and Molecular Life Sciences》上，为该领域的研究开辟了新的方向。

研究人员在开展研究时，主要运用了以下几种关键技术方法：一是通过分析大量的病例报告，从临床角度挖掘罕见病的特征和潜在机制；二是进行基因测序，研究罕见病患者的基因突变情况，以此来探寻疾病的遗传基础；三是利用生物化学手段，研究相关代谢途径和蛋白质的功能，明确疾病发生的分子机制。

下面来详细看看研究结果。

1. 病例报告：临床医学的宝贵工具：病例报告在临床医学中有着重要价值。例如 HIV 的发现，最初就是基于五例前所未有的机会性感染病例，这些病例报告引起了人们对这种新疾病的关注。还有沙利度胺（Thalidomide）及其类似物的药物再利用，沙利度胺最初用于治疗孕妇晨吐，因其致畸作用，促使研究人员对其进行重新研究，最终开发出 lenalidomide 和 pomalidomide 等免疫调节药物用于治疗多发性骨髓瘤（Multiple myeloma ）。这表明病例报告能为药物研发提供重要线索。
2. 罕见表型和遗传综合征：揭示更广泛机制的分子线索
   • 罕见表型和极端应答者：在癌症治疗领域，卵巢癌患者若带有罕见的 MAPK 基因突变，对 MEK 抑制剂的反应更好；转移性乳腺癌患者若遗传特征表现为低突变负担和较少的拷贝数变异，对肿瘤治疗的反应率更高。此外，在其他疾病方面，PCSK9 基因变异可降低心血管疾病风险，受此启发开发了针对 PCSK9 蛋白的单克隆抗体 evolocumab。还有对疼痛不敏感的极端应答者，其表型与 FAAH 基因的突变及 FAAH-OUT 假基因的微缺失有关，这说明罕见表型能为人类生理学研究提供线索。
   • 罕见遗传综合征：戈谢病（Gaucher’s disease）是一种由葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase）基因突变引起的罕见代谢疾病，它意外地为血癌研究提供了重要线索。戈谢病患者中，溶葡糖基神经酰胺（LGL1）的积累会导致针对 LGL1 的克隆免疫球蛋白的产生，增加了单克隆丙种球蛋白病的风险。同时，戈谢病还与帕金森病（PD）存在关联。另一种罕见遗传综合征 ——Birt-Hogg-Dubé 综合征，由卵泡抑素（folliculin）基因突变引起，研究发现它与 mTOR 信号通路和溶酶体细胞器形成有关，为癌症治疗提供了新的思路。
   
   
3. 分子通路如何统一不同疾病：不同疾病如癌症和先天性代谢疾病，可能共享相同或重叠的分子通路。例如，由 IDH2 基因突变引起的 D-2 - 羟基戊二酸尿症 2 型，与急性髓系白血病（由 IDH2 基因突变导致）可使用同一种药物 enasidenib 治疗。此外，尿素、乳酸等细胞代谢的副产物也具有重要的机制价值，尿素可作为癌症生物标志物，乳酸参与 DNA 修复过程。
4. 特定代谢途径及其对疾病的影响
   • 脂质代谢：传统观点认为甘油三酯的形成是通过二酰基甘油 O - 酰基转移酶介导的从辅酶 A 共轭脂肪酸合成的单一生化途径，但新研究发现 DIESL 是一种新型甘油三酯合酶，受 TMX1 调节，这一机制对神经退行性疾病和癌症研究有重要意义。
   • 氨基酸代谢：四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin）作为一种关键的酶辅因子，不仅参与氨基酸代谢，还在其他疾病中发挥重要作用，如法布里病（Fabry disease），且对 T 细胞增殖和抗肿瘤活性也有影响。
   • 先天性糖基化疾病：对由 DHRSX 基因突变引起的先天性糖基化疾病的研究，改变了人们对多萜醇代谢的认识，挑战了传统观点，表明多萜醇的产生是一个三步过程，而非一步。
   
   
5. 无机生化成分：不可忽视的角色：无机生化成分在人类生理病理中同样起着关键作用。例如，铜与细胞死亡过程相关，通过与三羧酸相关蛋白结合导致蛋白质聚集和毒性应激；“金属组” 被认为是代谢健康的重要决定因素，未来的组学研究应考虑无机化合物的影响。
6. 生化途径如何促进药物开发：遗传和生化筛选揭示了基本生化途径与重大遗传效应之间的关联。例如，谷氨酰胺肽环转移酶（glutaminyl-peptide cyclotransferase）是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）病理标志淀粉样 β 形成的介导酶，针对它开发的抑制剂 varoglutamstat 虽在阿尔茨海默病治疗中效果不佳，但在癌症治疗方面展现出潜力。

研究结论和讨论部分强调了罕见病研究的重要意义。在基因组医学蓬勃发展的今天，生化病例报告、极端应答者和表型以及先天性代谢疾病等研究仍然至关重要。这些研究不仅为基因组学、药理学（如药物发现和再利用）和公共卫生（如大规模人群的生化疾病筛查）等领域提供了跨学科的关联，还呼吁临床医生更加关注罕见表型，因为它们可能成为更广泛生物医学发现的起点。同时，研究也指出在追求科学发现的过程中，必须遵循适当的生物伦理标准，保护患者的权益。总之，这项研究为我们理解人类生理病理和推动医学进步提供了重要的方向和依据。