circ-Hdac4/miR-30c/RBPJ轴失调导致子痫前期胎盘功能受损的机制研究

本刊推荐：为揭示子痫前期胎盘功能障碍的分子机制，重庆医科大学团队聚焦circ-Hdac4/miR-30c/RBPJ调控轴，通过小鼠模型和临床样本分析，首次证实circ-Hdac4通过吸附miR-30c上调RBPJ表达促进蜕膜化，其异常表达可导致胎盘发育异常。该研究为妊娠并发症提供了新治疗靶点。

　　胚胎着床是妊娠成功的关键环节，其核心在于母胎对话中子宫内膜蜕膜化的精密调控。当这一过程出现异常时，将引发胎盘发育障碍、子痫前期等严重妊娠并发症。尽管已知microRNA和激素参与调控，但环状RNA（circRNA）在蜕膜化中的作用仍是未解之谜。重庆医科大学公共卫生学院联合生殖与发育教育部国际联合实验室团队在《Cell Biology and Toxicology》发表研究，首次揭示circ-Hdac4通过miR-30c/RBPJ轴调控蜕膜化的分子机制，为妊娠并发症治疗提供新靶点。

研究采用子宫角注射、蛋白质组学、双荧光素酶报告系统等关键技术，通过建立小鼠假孕模型、RUPP（子宫灌注压降低）子痫前期模型，结合6例临床子痫前期患者胎盘组织分析，系统阐释了circ-Hdac4的功能机制。

时空表达谱分析显示，circ-Hdac4在妊娠第5-7天小鼠子宫内膜植入位点特异性高表达，而在假孕模型中无此特征。原位杂交揭示其从腔上皮向蜕膜区的动态转移规律。通过构建circ-Hdac4-shRNA腺病毒，研究人员发现敲低circ-Hdac4会导致蜕膜化标志物BMP2、MMP2/9表达显著下降，子宫湿重减轻50%，胚胎植入数减少67%。蛋白质组学筛选出10个显著下调蛋白，其中转录因子RBPJ（重组信号结合蛋白Jκ）引起关注。

机制解析部分证实，circ-Hdac4作为miRNA分子海绵，特异性吸附miR-30c从而解除其对RBPJ的抑制。双荧光素酶报告实验显示，miR-30c mimic可使RBPJ-3'UTR野生型载体荧光活性降低62%，而突变型无此效应。在RUPP模型中，circ-Hdac4敲低使子痫前期表型加剧：收缩压升高28%，胎仔体重下降35%，胎盘重量减少42%。临床样本验证发现，子痫前期患者蜕膜组织中hsa_circ_0058913（人源同源circ-Hdac4）与RBPJ表达呈正相关（r=0.82），且两者表达量仅为对照组的40%。

该研究首次绘制出"circ-Hdac4/miR-30c/RBPJ"调控网络在蜕膜化中的功能图谱，揭示circRNA异常表达通过破坏母胎界面微环境导致胎盘功能障碍的分子机制。不仅为子痫前期的早期诊断提供新型生物标志物，更为重要的是，通过靶向调控该通路可能成为改善妊娠结局的新策略。未来研究可进一步探索circ-Hdac4在滋养细胞侵袭中的直接作用，以及其与Notch信号通路的交互调控关系。