IER5 抑制 PP2A/B55α 磷酸酶的分子机制：解锁细胞调控新密码，开启靶向干预新征程

《Cell Chemical Biology》：Molecular mechanism of PP2A/B55α phosphatase inhibition by IER5

为探究 IER5 的细胞功能及作用机制，研究人员开展了 IER5 对 PP2A/B55α 磷酸酶作用的研究。结果发现 IER5 是 PP2A/B55α 的核内抑制剂，明确了结合位点和抑制机制，还发现类似蛋白也存在相似作用，为调控 PP2A/B55α 提供理论基础。

　　IER5 是 AP1 调控的即刻早期反应（IER）基因家族成员，会在 DNA 损伤剂和热激刺激下被诱导表达，但其细胞功能和作用分子机制尚不清楚。本研究取得了重要进展，发现 IER5 作为 PP2A/B55α 活性的核内抑制剂，并揭示了其结构基础。IER5 N 端 50 个氨基酸残基（IER5-N50）与 PP2A/B55α 结合的冷冻电镜（cryo-EM）结构，经大量验证确定了结合位点，这为开发选择性 B55α 抑制剂或分子胶水设计提供了方向。研究还表明，仅含 IER5 和核定位序列的工程化 mini-IER5，足以在角质形成细胞中重现 IER5 作为 PP2A/B55α 拮抗剂的生物学活性，能挽救 IER5 基因敲除细胞中 Notch 诱导的分化标记物 KRT1 的表达。此外，研究还发现 PP2A/B55α 与含 SERTA（SEI-1、RBT-1 和 TARA）结构域的蛋白（SERTADs）之间存在类似相互作用。这些研究揭示了 IER5 响应多种环境应激调节 PP2A/B55α 活性的分子基础，也揭示了调节 PP2A/B55α 活性和功能的螺旋发夹蛋白之间的生化相似性。