编辑推荐：
为解决肾癌治疗中（新）辅助免疫治疗效果有限、缺乏可靠生物标志物等问题，研究人员开展了个性化癌症疫苗（PCV）的研究。在针对高危、切除的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者的 I 期试验中，PCV 展现出良好效果，这为肾癌治疗带来新希望12。
癌症，这个威胁人类健康的 “恶魔”，一直以来都让医学界头疼不已。在肾癌领域，虽然手术治疗早期肾癌能取得不错的生存率，但对于转移性肾癌，现有治疗手段如免疫检查点抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂，长期成功率仍不尽人意。而且，（新）辅助免疫治疗效果有限，还缺乏能精准识别高风险患者的可靠生物标志物。因此，探索新的治疗策略迫在眉睫。
来自德国玛格丽特?费舍尔 - 博世临床药理研究所、图宾根大学等机构的研究人员开展了相关研究。他们聚焦于个性化癌症疫苗（Personalized Cancer Vaccination，PCV），并在针对高危、切除的透明细胞肾细胞癌（Clear Cell Renal Cell Carcinoma，ccRCC）患者的 I 期试验中取得了令人瞩目的成果。相关论文发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上。
研究人员开展这项研究主要运用了以下关键技术方法：一是通过质谱分析技术对癌细胞的 HLA 配体组 / 免疫肽组进行分析，直接识别肽靶点；二是基于下一代基因组 / 转录组测序技术预测癌症突变衍生的新表位39。
一、个性化癌症疫苗的研究现状与挑战
癌症疫苗作为一种潜在的治疗手段，具有巨大的发展潜力。然而，目前其广泛应用面临诸多挑战，其中关键的一点是合适的人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA）呈递肿瘤抗原难以确定。肿瘤内的异质性以及肿瘤细胞表面作为 HLA 限制的新表位呈现的突变数量有限，使得通过基因组 / 转录组测序来识别合适靶点变得复杂。不过，质谱分析技术为直接识别肽靶点提供了新途径，它能够分析癌细胞所有天然呈递的 HLA 配体。除了点突变或移码突变产生的新表位，该技术还能识别基因融合产生的新表位、在多个患者中高频率呈现的非突变肿瘤相关抗原，以及非规范基因产物产生的隐蔽抗原39。
二、癌症疫苗的临床应用策略
目前，癌症疫苗的临床应用主要有三种策略：个性化疫苗、基于仓库的个性化疫苗和通用型疫苗。个性化疫苗根据患者肿瘤的突变情况和呈递的肽段进行定制，能为患者带来最大益处，但常规使用存在局限；基于仓库的个性化疫苗则是从预定义的高频肿瘤肽中选择产品，根据患者特征组装疫苗鸡尾酒，节省时间和成本；通用型疫苗过去因不适合大部分患者而受限，不过现在对高频肿瘤抗原的研究和对具有广泛 HLA 结合能力的长 HLA II 类肿瘤肽的剖析，有望重新开启通用型疫苗的应用45。
三、肾癌疫苗的相关研究
此前已有研究致力于寻找肾癌疫苗的有效靶点。研究人员鉴定出了在 ccRCC 中肿瘤特异性且高表达的 HLA I 类和 II 类呈递肽，这些肽的来源基因参与肿瘤发病机制，具有作为 ccRCC 免疫治疗靶点的潜力。而此次研究与以往不同，重点评估了肿瘤特异性突变衍生的新抗原67。
四、本次研究的具体成果
本次 I 期试验中，针对 ccRCC 患者的 PCV 靶向包括关键 RCC 驱动体细胞突变的新抗原，引发了抗肿瘤免疫反应。在中位随访 40.2 个月时，9 名患者均未出现复发，也未观察到剂量限制性毒性。研究发现，大多数患者有效的疫苗中至少包含一种来自驱动基因突变的肽段，且至少有一种肽段来自移码插入或缺失导致的新开放阅读框。疫苗能诱导多功能 T 细胞反应（主要是 CD4+T 细胞反应）、T 细胞克隆型扩增以及对自体肿瘤细胞的免疫反应。不过，由于样本量仅 9 人，数据存在一定局限性18。
五、疫苗相关因素的影响
疫苗的组成和接种时机至关重要。研究中使用的佐剂能激活抗原呈递细胞，而新开发的佐剂配方甚至可实现单次应用后持续数年的免疫刺激和抗癌 T 细胞反应诱导。在晚期 RCC 患者中，由于存在免疫抑制微环境，联合治疗或许是更好的选择。研究中对部分患者同时使用 PCV 和免疫检查点抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab），虽免疫反应变化较小，但未出现严重毒性。此外，对血浆样本的免疫表型分析显示，接种疫苗后血管生成标志物和 T 细胞抑制标志物水平升高，这为探索新的联合治疗方案提供了方向101112。
研究结论表明，PCV 在存在微小残留病的辅助治疗环境中展现出良好前景，有望有效清除残留肿瘤细胞，实现长期治疗效果。然而，目前研究还存在一些局限，如样本量小、随访时间有限等。未来研究可集中在降低接种疫苗前的肿瘤负荷，克服肿瘤介导的免疫抑制、免疫逃逸机制以及 T 细胞浸润障碍等问题。这项研究为肾癌治疗开辟了新方向，推动了个性化癌症疫苗的发展，为癌症治疗领域带来了新的希望和思路，对未来癌症治疗策略的优化具有重要意义。
