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这篇综述聚焦乳腺癌治疗，深入探讨了 CDK4/6 抑制剂。CDK4/6 通路异常激活与乳腺癌细胞增殖失控密切相关，现有 4 种 CDK4/6 抑制剂已用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的转移性乳腺癌治疗，但出现耐药问题。文中系统阐述耐药机制及联合治疗策略，极具科研价值。
### 乳腺癌现状与 CDK4/6 抑制剂的意义
乳腺癌是全球范围内严重威胁女性健康的疾病，在各类癌症中，其发病率位居第二，且死亡率在女性群体中极高。细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4/6）通路的异常激活，对乳腺癌细胞不受控制地增殖起着关键作用。基于这一发现，以 CDK4/6 为靶点开发治疗药物，期望提高乳腺癌患者的总体生存率，成为了乳腺癌治疗领域备受关注的研究方向。目前，已有 4 种 CDK4/6 抑制剂成功研发并获批，应用于激素受体阳性且人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的转移性乳腺癌治疗，取得了不错的成效。
CDK4/6 抑制剂的耐药问题
然而，在临床应用过程中，CDK4/6 抑制剂面临着严峻的挑战 —— 获得性耐药。这一问题极大地限制了 CDK4/6 抑制剂在乳腺癌治疗中的有效性。耐药机制较为复杂，主要可分为细胞周期特异性和细胞周期非特异性机制。
细胞周期特异性机制方面，在细胞周期的进程中，一些关键调控因子发生改变，导致癌细胞能够绕过 CDK4/6 抑制剂的作用。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKIs）的表达异常。正常情况下，CKIs 能够调节细胞周期，抑制 CDK4/6 的活性。但在耐药的癌细胞中，CKIs 的表达可能会减少，使得 CDK4/6 的活性无法被有效抑制，癌细胞得以继续增殖。
细胞周期非特异性机制中，癌细胞的信号通路发生代偿性激活。像 PI3K-AKT 通路，当 CDK4/6 被抑制后，PI3K-AKT 通路可能会过度激活，为癌细胞提供生存和增殖的信号，从而产生耐药性。此外，癌细胞的代谢重编程也可能参与耐药过程。癌细胞通过改变自身的代谢方式，获取更多的能量和物质，维持其生长和存活，降低对 CDK4/6 抑制剂的敏感性。
联合治疗策略
为了克服耐药问题，进一步拓展 CDK4/6 抑制剂在未来乳腺癌治疗中的临床应用，研究人员探索了多种联合治疗策略，包括与其他信号通路抑制剂联合使用。
在临床研究中，将 CDK4/6 抑制剂与内分泌治疗药物联合应用。内分泌治疗通过调节体内激素水平，抑制癌细胞生长。与 CDK4/6 抑制剂联合后，二者协同作用，能够更有效地抑制癌细胞的增殖。例如，在一些临床试验中，这种联合治疗方案显著延长了患者的无进展生存期，提高了治疗效果。
在临床前研究阶段，研究人员尝试将 CDK4/6 抑制剂与其他靶向药物联合。比如，针对一些在癌细胞耐药过程中异常激活的信号通路，开发相应的抑制剂，与 CDK4/6 抑制剂共同使用。这种联合治疗策略旨在阻断癌细胞的多条生存和增殖途径，降低耐药性的产生。实验结果显示，在动物模型中，联合治疗能够显著抑制肿瘤的生长，为未来的临床应用提供了有力的理论依据。
CDK4/6 抑制剂在乳腺癌治疗中展现出了一定的潜力，但耐药问题限制了其疗效。通过深入研究耐药机制，并探索有效的联合治疗策略，有望进一步提高乳腺癌的治疗效果，为患者带来更多的生存希望。未来，随着研究的不断深入，相信会有更多的创新疗法出现，改善乳腺癌患者的预后。
