十篇论文重大突破！MICrONS 项目发布小鼠视觉皮层细胞超详细数据集

在过去的七年里，一立方毫米的脑组织经过精心切片、染色和仔细检查，以惊人的细节揭示了抑制性中间神经元在大脑结构和功能中的作用。

　　

2025 年 4 月 9 日，一项具有里程碑意义的科研成果震撼发布 ——MICrONS 项目（从皮层网络获取机器智能项目）公布了前所未有的小鼠视觉皮层单个细胞高分辨率解剖图像数据集，并将其与细胞反应相关联。这一功能与结构相结合的综合视角，为揭示大脑皮层回路的计算基础奠定了关键基础。

迄今为止，关于小鼠大脑皮层细胞结构和功能的最全面图谱揭示了抑制性中间神经元之间此前未被重视的协调水平。

这项研究是今天在《Nature》系列期刊上发表的关于小鼠连接组的 10 项研究之一。研究表明，中间神经元会精心挑选它们所连接的兴奋性神经元的类型。它们似乎还会以团队形式工作，从不同角度靶向相同类型或多种类型的兴奋性神经元。这 10 篇论文的合集是 150 多名科学家七年工作的成果。

直到 20 世纪 90 年代和 21 世纪初，随着对神经科学新技术的大力研发，研究人员有了标记、追踪和成像大量神经元活动的工具，研究毫米级大脑组织的目标才逐渐接近。然而，数据规模带来的难题依旧存在，重建一立方毫米神经元所需的数据量约为 1 拍字节，手动追踪神经元复杂分支耗时巨大，因此急需自动化工具。而计算机领域的变革，如计算能力提升、机器学习和人工智能的发展，让这些难题变得可解。

MICrONS 项目团队顺势研发出大规模密集神经重建工具，构建出包含小鼠初级视觉皮层及周边区域 20 万个细胞和 5.23 亿个连接的数据集。该项目的独特之处在于，还纳入了约 7.5 万个神经元的体内功能数据，而此前像 FlyWire 这样的标志性连接组学研究仅包含解剖学数据。功能数据的加入，使得研究人员能够直接将神经元连接性与功能联系起来，解读大脑皮层难以捉摸的算法。

在研究过程中，项目团队也面临诸多挑战。神经元的精细结构相互交错，机器学习算法虽能高精度追踪，但仍会产生误差。面对海量神经元和连接，人工校对难以完成，于是团队引入自动校对方法和神经元特征提取方法，用于识别细胞体、轴突、树突和树突棘等特征。同时，针对多团队协作分析海量数据时的数据管理问题，团队开发了专门用于连接组数据的版本控制引擎，其原理适用于任何涉及多模态数据的大型协作项目。

从解剖学层面来看，哺乳动物大脑皮层主要包含神经元和神经胶质细胞两类细胞。皮层神经元又分为兴奋性和抑制性神经元，且细分类型众多，可依据形态、连接性、基因表达、表观基因组特征或电生理学来划分。借助该项目的大规模数据集，研究人员结合形态学数据和计算机算法，对细胞类型和体细胞特征进行无监督检测，并调查了这些细胞类型在皮层各层和区域的分布情况。此外，团队绘制出皮层抑制性连接图谱，展示出不同细胞类型连接的显著特异性，还建立了基因定义的细胞类型与连接性之间的关联。

在功能研究方面，MICrONS 项目取得了重大进展。团队对大量细胞进行功能成像，构建出跨越多个皮层区域的功能连接组数据集，为研究结构与功能关系提供了前所未有的契机。研究人员通过分析功能相似和不同的细胞之间的连接情况，总结出连接规则，并利用高分辨率电子显微镜数据精确绘制到突触层面。而且，密集的连接组数据揭示了神经元之间高阶连接原则和更复杂的组织模式。

团队还利用功能数据创建了 MICrONS 小鼠的 “数字孪生体”，在计算机上对其进行功能表征。借助数字孪生体，研究人员能够深入研究大脑皮层的工作原理，设计可在体内验证的实验，进一步探究信息处理的计算原则与连接性之间的关系。

目前，MICrONS 项目发布的一系列研究论文虽内容丰富，但鉴于项目的规模，研究仍有待深入。项目数据集十分丰富，研究人员可通过 microns - explorer.org网站挖掘数据，获取新见解或提出新假设进行实验验证，这将为神经科学研究开拓更广阔的探索空间。

专家点评

“抑制性细胞对特定的一组兴奋性神经元类型不仅具有这种显著的特异性，而且即使是来自非常不同组别的抑制性细胞也能共享这种特异性，” 艾伦研究所的副研究员努诺・马萨里科・达・科斯塔（Nuno Maçarico da Costa）说，他领导了这项关于中间神经元的研究。

为了绘制这张图谱，研究人员在一只小鼠观看视频并在跑步机上奔跑时，记录了其视觉皮层一立方微米内神经元的放电情况。然后，他们使用电子显微镜追踪了 1183 个兴奋性神经元、164 个抑制性中间神经元以及 7 万多个协调大脑活动爆发的突触。对中间神经元的分析进一步证明了协同工作的抑制性细胞才是大脑活动真正的 “指挥家”。

“我认为他们所说的很多内容的线索已经从多个方面显现出来了，但能够深入到超微结构层面并进行观察真是太棒了，” 哈佛医学院神经生物学教授戈尔德・菲舍尔（Gord Fishell）说，他并未参与这项研究。

“现在，地球上的任何人都可以在这个数据集中看到以前从未见过的东西，因为它非常庞大，我们只是研究了其中的特定部分。”—— 克莱・里德（Clay Reid）

该研究的调查员克莱・里德（Clay Reid）是艾伦研究所的高级研究员，也是 “来自皮层网络的机器智能（MICrONS）” 项目的负责人之一。他表示，针对不同中间神经元团队的药物有可能增强或减弱特定神经回路的 “音量”。

“如果不了解皮层回路的结构，就很难理解当前以及未来的药物对该回路的影响，” 里德说。现在，“在医学上你可以调节的一个‘旋钮’已经被更好地理解了。”

菲舍尔对此表示赞同，他将试图 “激活” 某些神经元的努力比作 “在音乐会中间吹奏短笛，并认为自己能让音乐听起来更好”。他说，一个更好的目标是 “掌控” 这场 “交响乐”，“因为大脑功能最大的问题是缺乏同步性和协调性。”

“你从人工手动标注开始，然后需要利用机器学习进行引导，以便能够处理整个数据集，” 该研究的调查员、艾伦研究所数据与技术副主任福雷斯特・科尔曼（Forrest Collman）说。

“结果是得到了一张具有‘精美’细节水平的图谱，研究人员可以利用它来‘探究结构特征如何塑造连接性，揭示回路组织的局部规则，并检验关于在整个皮层中重复出现的功能基序的长期假设’，” 佐治亚理工学院生物医学工程副教授伊娃・戴尔（Eva Dyer）说，她并未参与这项研究。